综述：水凝胶作为癌症免疫治疗先进药物递送平台：前景光明的创新与未来展望

这篇综述系统阐述了水凝胶在肿瘤免疫治疗中的创新应用，重点介绍了其作为（TME）微环境响应型递送平台的优势，包括（PD-1/PD-L1）阻断剂递送、（CAR-T）细胞装载和肿瘤疫苗载体等功能。作者详细分析了（CAFs）与免疫细胞的互作机制，并展望了（ROS/pH）响应型可注射水凝胶的临床转化前景。

　　

水凝胶：重塑肿瘤免疫治疗的智能递送平台

肿瘤免疫治疗领域正迎来革命性变革，水凝胶凭借其独特的3D网络结构成为突破性递送载体。这类由天然或合成聚合物构建的生物材料，能吸收数千倍自重的水分而不溶解，为免疫治疗药物提供了理想的微环境。

肿瘤微环境(TME)的免疫抑制屏障

肿瘤细胞通过下调（MHC）分子表达、分泌（TGF-β）等免疫抑制因子，构建了高度复杂的免疫逃逸机制。其中，癌症相关成纤维细胞(CAFs)通过分泌（CXCL12）等趋化因子，将（TAMs）极化为M2型，并招募（MDSCs），形成多重免疫抑制网络。这种微环境严重限制了（CD8⁺ T细胞）的浸润和功能发挥。

水凝胶的突破性优势

与传统递送系统相比，水凝胶具有三大核心优势：
1）局部缓释特性：如（PLEL）温敏水凝胶可持续释放（CpG-ODN）达30天；
2）多药共载能力：能同时包埋（anti-PD-L1）抗体与（IPI-549）抑制剂；
3）微环境响应性：（ROS）敏感型水凝胶可在肿瘤部位特异性降解。

创新递送策略与应用

肿瘤疫苗平台
DNA水凝胶通过（RCA）扩增技术构建的双链结构，可同时携带（G-四链体）光敏剂和（TLR-9）激动剂。而血浆来源的水凝胶通过（Mn²⁺）佐剂效应，显著提升（DCs）抗原呈递效率达48小时以上。

细胞治疗载体
温度响应性（PNIPAM）水凝胶能在42℃触发（CAR-T）细胞释放；而（HAMA）水凝胶联合（IL-15）纳米粒，可使T细胞存活率提升至87%。特别值得注意的是，负载（TMP）的（PEGDMA）水凝胶能改善肿瘤血管成熟度，使CAR-T细胞浸润量增加2.2倍。

智能响应型水凝胶系统

pH敏感体系：丝素蛋白-壳聚糖水凝胶在pH 6.0-7.2区间释放（DOX）和（JQ1）；
光响应体系：（Ce6-CAT/PEGDA）水凝胶在660nm光照下引发原位凝胶化；
氧化还原体系：巯基化透明质酸纳米凝胶在10μM（GSH）环境中10小时内降解。

联合治疗新范式

研究者开发了多种创新组合：
• 光热-免疫疗法：（IR820）负载水凝胶联合（R848）实现双（TLR）激活；
• 化学-免疫疗法：（Gemcitabine）与（aPD-L1）共载水凝胶显著降低（Tregs）70%；
• 放射-免疫疗法：藻酸盐基水凝胶局部递送放射性同位素减少全身毒性。

临床转化挑战与前景

尽管（TC-3）温敏水凝胶已在膀胱癌（NCT02891460）临床试验中展示疗效，但规模化生产中的灭菌工艺、批次一致性等问题仍需突破。未来研究应聚焦于：
1）精准影像引导注射技术开发；
2）个性化抗原水凝胶疫苗构建；
3）长期生物相容性评价体系建立。

水凝胶技术正推动肿瘤免疫治疗进入"精准时空控制"的新纪元，其独特的微环境重塑能力为克服免疫治疗耐药提供了全新解决路径。随着（NIR）响应型、（ECM）模拟型等智能水凝胶的不断发展，这一领域有望在五年内实现重大临床突破。