基于内质网应激与免疫相关基因的弥漫性大B细胞淋巴瘤风险评分模型构建与验证

本研究针对弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)预后评估的临床需求，通过整合内质网应激(ERS)和免疫相关基因(IRGs)，构建了包含10个关键基因(CANX、PDIA3等)的风险评分模型。研究人员利用GEO数据库414例患者数据，采用LASSO-Cox回归分析建立预测模型，验证组AUC达0.729，显著区分高低风险组生存差异(P<0.001)。该研究首次揭示ERS与免疫微环境的交互作用在DLBCL预后中的价值，为精准治疗提供新靶点。

　　

弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)作为最常见的侵袭性淋巴瘤，尽管R-CHOP方案使部分患者获得长期缓解，但仍有30-40%的中高危患者面临治疗失败。国际预后指数(IPI)的局限性促使研究者寻找更精准的预后标志物。近年研究发现，内质网应激(ERS)通过未折叠蛋白反应(UPR)参与肿瘤进展，而免疫微环境(IME)状态直接影响治疗效果，但二者在DLBCL中的协同作用尚未阐明。

山东大学齐鲁医院血液科的研究团队创新性地整合ERS与免疫相关基因，通过对GEO数据库414例DLBCL患者的转录组数据分析，筛选出33个ERS与免疫交叉基因。采用LASSO-Cox回归构建10基因风险模型(CANX、PDIA3、NFYB等)，将患者分为显著差异的生存组(P<0.001)。模型在验证队列中1/3/5年AUC达0.667-0.729，且风险评分是独立预后因素(HR=3.373)。研究发现高风险组Tregs增多而γδT细胞减少，免疫检查点BTNL2与CD276表达升高，为联合免疫治疗提供新思路。该成果发表于《Holistic Integrative Oncology》，为DLBCL精准分层和靶向干预奠定基础。

研究主要采用生物信息学分析方法：1)从MSigDB和ImmPort数据库获取ERS与IRGs；2)对GSE10846数据集进行随机分组(训练/验证组各207例)，GSE181063作为外部验证(1303例)；3)通过单因素Cox、LASSO回归筛选预后基因；4)使用CIBERSORT、ssGSEA评估免疫浸润；5)qPCR验证关键基因在DLBCL细胞系的表达。

【模型构建与验证】
通过分析414例DLBCL样本，建立包含CANX、PML等10个基因的风险评分公式，高低风险组5年生存率差异显著(P<0.001)。模型在年龄<65岁、ECOG<2等亚组中保持预测效力，且独立于IPI因素(HR=1.761)。

【免疫特征分析】
高风险组显示免疫抑制微环境：Tregs比例增高(2.1倍)，抗肿瘤的γδT细胞减少40%。免疫检查点分析发现BTNL2与风险评分正相关(r=0.32)，可能通过IL-17A促进免疫逃逸。

【临床相关性】
风险评分与LDH水平(P=0.003)、ECOG状态(P=0.012)显著相关，但在分期和结外侵犯中无差异，提示模型捕捉了传统指标未涵盖的生物学特征。

【分子机制】
qPCR证实HDGF、CANX等在DLBCL细胞系高表达。CANX通过钙离子依赖的蛋白折叠参与化疗抵抗，而PML在淋巴瘤中呈现促癌/抑癌双重作用。

该研究首次建立ERS-免疫联合模型，突破现有预后系统的局限性。发现的10个关键基因中，HDGF和BTNL2尤其值得关注：前者在多种血液肿瘤中促进展，后者可能成为克服PD-1耐药的新靶点。模型揭示的γδT细胞耗竭现象为联合细胞疗法提供依据。局限性在于回顾性设计和小样本亚组分析效力不足，未来需在前瞻性队列中验证。这项研究为DLBCL精准医学开辟了新视角，其"ERS-免疫"交互理论框架可能推广至其他淋巴瘤亚型。