FLNA介导的异常二硫键堆积（disulfidptosis）调控结直肠癌免疫微环境及转移机制研究

本研究针对结直肠癌（CRC）免疫治疗响应率低的临床难题，聚焦新型细胞死亡方式——二硫键应激性死亡（disulfidptosis）的调控机制。上海中医药大学附属曙光医院团队通过生物信息学分析和实验验证，首次揭示细胞骨架蛋白FLNA通过葡萄糖依赖性途径促进上皮-间质转化（EMT）并抑制CD8+ T细胞浸润，联合GLUT1抑制剂与PD-1阻断可显著增强抗肿瘤免疫。该成果为CRC免疫治疗耐药提供了新靶点，发表于《Cellular & Molecular Biology Letters》。

　　

在肿瘤治疗领域，结直肠癌（CRC）的免疫治疗响应率长期徘徊于20%以下，这种"冷肿瘤"特性与免疫微环境的抑制状态密切相关。近年来，一种由异常二硫键堆积触发的新型细胞死亡方式——二硫键应激性死亡（disulfidptosis）崭露头角，但其在CRC中的作用机制仍是未解之谜。更令人困惑的是，为何某些CRC患者对免疫检查点抑制剂（ICI）治疗毫无反应？这些临床困境呼唤着基础研究的突破。

上海中医药大学附属曙光医院李琼团队联合瑞金医院等机构，在《Cellular & Molecular Biology Letters》发表的重要研究中，首次揭示了细胞骨架蛋白Filamin A（FLNA）作为disulfidptosis关键调控因子，通过双重机制促进CRC进展：既驱动肿瘤细胞上皮-间质转化（EMT）程序，又重塑免疫抑制性微环境。这项研究不仅为理解CRC免疫逃逸提供了新视角，更开创性地提出了代谢干预联合免疫治疗的协同策略。

研究人员运用多组学整合分析方法：首先基于TCGA数据库的转录组数据，通过无监督聚类识别出两个具有显著预后差异的disulfidptosis亚型；继而采用LASSO回归构建预后模型（DRS），并利用CIBERSORT等算法解析免疫浸润特征；实验验证阶段，通过shRNA敲低、小分子抑制剂PTI-125处理等手段，结合小鼠移植瘤模型和免疫组化分析，系统阐明FLNA的生物学功能；最后采用GLUT1抑制剂BAY-876与抗PD-1抗体的联合治疗策略，评估其对肿瘤微环境的重编程效果。

Disulfidptosis相关亚型的免疫特征
通过TCGA数据集分析发现，高DRS组患者预后显著较差（HR=0.63，P=0.018），且呈现独特的免疫抑制特征：CD8⁺ T细胞浸润减少而髓系抑制细胞（MDSC）增多，同时伴随PD-L1、CTLA4等免疫检查点分子上调。GSVA分析显示该亚型中KRAS、NOTCH等促癌通路异常激活，为临床分层提供了分子依据。

FLNA的双重调控机制
实验证实FLNA表达随CRC临床分期递增而升高（P<0.01）。在体外，FLNA敲除使HCT116细胞迁移能力下降62%（P<0.001），E-cadherin表达上调而N-cadherin下调；在动物实验中，FLNA抑制剂PTI-125使肿瘤体积缩小45%（P<0.01），且显著抑制EMT标志物MMP9的表达。RNA测序揭示FLNA缺失可激活T细胞受体信号通路（P<0.001），这与免疫组化结果中CD3⁺、CD8⁺ T细胞浸润增加3.2倍的现象相互印证。

代谢-免疫协同治疗策略
研究突破性地发现FLNA的促癌作用依赖葡萄糖代谢——在高糖条件下，FLNA敲除或GLUT1抑制均可逆转EMT进程。基于此，团队设计联合治疗方案：BAY-876与抗PD-1联用使小鼠肿瘤重量减少58%（P<0.001），CD8⁺ T细胞浸润增加4.5倍，显著优于单药组，证实靶向disulfidptosis可打破免疫治疗耐药困局。

这项研究首次系统阐释了disulfidptosis在CRC中的调控网络，确立FLNA作为连接代谢异常、EMT和免疫逃逸的核心枢纽。其临床意义在于：①DRS模型可为免疫治疗获益人群筛选提供新工具；②FLNA表达水平有望成为预后标志物；③GLUT1抑制剂与ICI的联合方案具有转化潜力。该成果不仅丰富了细胞死亡理论，更为攻克CRC免疫治疗耐药这一世界性难题提供了原创性解决方案，标志着肿瘤代谢-免疫交互研究领域的重要进展。