ORP6蛋白调控脂质代谢与脑Aβ生成：揭示阿尔茨海默病新机制

为解决胆固醇代谢紊乱与阿尔茨海默病（AD）的关联机制问题，研究人员聚焦于氧化固醇结合蛋白ORP6在脑脂质稳态中的作用。通过构建Osbpl6–/–小鼠模型，结合脂质组学、蛋白质组学和功能实验，发现ORP6缺失导致脑内去氢胆固醇（desmosterol）积累、胆固醇外流减少，并促进淀粉样前体蛋白（APP）加工及Aβ寡聚体（AβOs）生成。该研究揭示了ORP6通过调控星形胶质细胞胆固醇代谢影响AD病理的新机制，为靶向干预提供了潜在策略。

　　

胆固醇是大脑中最丰富的脂质，占全身总量的25%，但其代谢异常与阿尔茨海默病（AD）的发病机制密切相关。由于血脑屏障的阻隔，脑内胆固醇主要依赖局部合成和细胞间转运，而这一过程的调控机制尚不明确。尤其令人困惑的是，尽管胆固醇代谢紊乱已被确认为AD的风险因素，但具体哪些分子参与其中、如何影响β淀粉样蛋白（Aβ）生成，仍是未解之谜。

加拿大渥太华大学（University of Ottawa）的研究团队将目光投向了一个鲜为人知的脂质转运蛋白——氧化固醇结合蛋白相关蛋白6（ORP6）。作为ORP家族中研究较少的成员，ORP6在脑组织中的表达模式及其生理功能此前几乎空白。研究人员通过构建全身性ORP6敲除（Osbpl6^–/–）小鼠模型，结合多组学分析和细胞实验，首次系统揭示了ORP6通过调控星形胶质细胞胆固醇代谢影响AD病理的分子机制。相关成果发表在《Journal of Lipid Research》上。

研究采用CRISPR/Cas9技术构建基因敲除小鼠，通过脂质组学和质谱蛋白质组学分析血浆与脑组织样本；利用免疫荧光和Western blot检测蛋白表达；通过³H标记实验定量胆固醇酯化和外流效率；采用ELISA测定Aβ寡聚体水平。

ORP6缺失导致系统性脂质紊乱
研究发现Osbpl6^–/–小鼠血浆中甘油三酯（TG）和胆固醇酯（CE）显著增加，而高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）降低。脑脂质组学显示，敲除小鼠脑内去氢胆固醇（desmosterol）——胆固醇合成通路的关键中间产物——水平异常升高，这与AD患者脑内的脂质特征高度相似。

ORP6与AD病理的临床关联
分析2100例人脑样本发现，AD患者颞叶皮层和海马旁回的ORP6表达显著下调，尤其在星形胶质细胞中最为明显。在AD模型小鼠（APPswe/PSEN1ΔE9）中，海马区ORP6蛋白水平也显著降低，且与脂滴标志物PLIN2呈负相关，提示ORP6缺失可能导致脂质蓄积。

星形胶质细胞是ORP6作用的关键靶点
空间转录组分析显示，ORP6在神经元和星形胶质细胞中富集，其中海马区星形胶质细胞表达最高。体外实验证实，ORP6敲除使星形胶质细胞的胆固醇酯化增加2倍，同时胆固醇外流能力下降。机制上，ORP6缺失导致胆固醇合成酶DHCR24表达降低，使desmosterol无法有效转化为胆固醇，进而减少质膜胆固醇含量。

ORP6调控Aβ生成的分子开关
低质膜胆固醇环境促进了APP的异常加工：ORP6敲除的星形胶质细胞中，全长APP减少而细胞外Aβ寡聚体增加。这种变化与Osbpl6^–/–小鼠脑内Aβ寡聚体水平升高的现象一致，解释了ORP6缺失如何通过"胆固醇代谢-Aβ生成"轴推动AD病理。

这项研究首次确立了ORP6在脑脂质稳态中的核心地位，揭示了其通过调控星形胶质细胞胆固醇代谢影响AD发生发展的新机制。尤为重要的是，ORP6表达水平与AD病理严重程度呈负相关，且其缺失足以在不依赖衰老或饮食干预的情况下驱动Aβ寡聚体产生。这些发现不仅为理解AD的脂代谢失调机制提供了新视角，更提示ORP6可能成为早期诊断生物标志物和治疗靶点——通过药物或基因手段上调ORP6表达，有望同时改善胆固醇代谢异常和抑制Aβ毒性，为AD防治开辟新途径。