USP1-WDR48去泛素化酶复合体：调控肿瘤相关巨噬细胞活化的分子开关及其抗肿瘤治疗潜力

来自国内的研究人员针对肿瘤微环境(TME)中M2样肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)的免疫抑制机制展开研究。通过CRISPR-Cas9基因编辑技术构建USP1fl/flLyz2cre/+和WDR48fl/flLyz2cre/+小鼠模型，发现USP1-WDR48复合体通过调控DDX3X的K48连接去泛素化，激活Jak1-Stat3/6和Rac1-Akt通路驱动M2-TAM活化。该研究为乳腺癌治疗提供了新靶点，联合阻断USP1/WDR48与CD47/SIRPα通路展现出协同抗肿瘤效应。

　　

在肿瘤微环境(TME)这个"黑暗森林"中，M2样肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)犹如潜伏的"特洛伊木马"，通过免疫抑制功能助纣为虐。科学家们运用CRISPR-Cas9这把"基因剪刀"，精心打造了USP1^fl/flLyz2^cre/+和WDR48^fl/flLyz2^cre/+小鼠模型，揭开了USP1-WDR48这对"分子搭档"的神秘面纱。这对复合体就像精准的"分子镊子"，专门识别DDX3X蛋白N端的RecA样结构域1，通过去除K48连接的多聚泛素链，让DDX3X这个"信号中转站"保持稳定。随后，DDX3X发挥其RNA解旋酶的"翻译引擎"功能，促进Jak1和Rac1这两个关键信号分子的蛋白合成，从而激活Jak1-Stat3/6和Rac1-Akt两条"信号高速公路"，最终驱动M2-TAM的活化。更有趣的是，当同时阻断USP1/WDR48和CD47/SIRPα这两个"免疫检查点"时，产生了"1+1>2"的抗肿瘤效果。临床数据分析显示，USP1在乳腺癌间质中的表达水平就像"分子预言家"，能独立预测患者预后。这项研究不仅揭示了TAM活化的新机制，更为乳腺癌治疗提供了"双靶点狙击"的新策略。