子宫内膜癌分子分型揭示亚型特异性靶向治疗新策略

本研究针对子宫内膜癌(EC)分子分型与治疗靶点不明确的临床难题，通过系统分析39种子宫内膜癌细胞系的基因组特征，首次建立了涵盖POLEmut、MMRd、p53abn和NSMP四种分子亚型的细胞模型体系。研究发现ARID1A/B双缺失的未分化癌(DD/UDEC)亚型特异性依赖线粒体氧化磷酸化(OXPHOS)，为这一高危亚型提供了IACS-010759等靶向治疗新策略。该成果发表于《npj Precision Oncology》，为子宫内膜癌精准治疗提供了重要模型工具和理论依据。

　　

子宫内膜癌作为发达国家最常见的妇科恶性肿瘤，其传统病理分型与临床预后存在显著不一致性。随着TCGA（癌症基因组图谱）等研究的推进，基于分子特征的分类系统（POLEmut、MMRd、p53abn和NSMP）逐渐成为临床决策的新标准。然而，高度恶性的未分化/去分化子宫内膜癌（DD/UDEC）——特别是伴随ARID1A和ARID1B双缺失的亚型——仍缺乏有效的治疗策略。这一临床困境催生了对精准模型体系和靶向治疗方案的迫切需求。

不列颠哥伦比亚大学（University of British Columbia）的研究团队在《npj Precision Oncology》发表的重要研究中，通过整合全外显子测序、CRISPR筛选和功能验证等多维度技术，系统解决了这一难题。研究人员首先对39种子宫内膜癌细胞系进行分子分型，构建了涵盖所有临床相关亚型的模型库（包括5.2% POLEmut、59% MMRd、33.3% p53abn和2.6% NSMP）。通过DepMap数据库的CRISPR筛选数据挖掘，发现MMRd亚型特异性依赖RNA质量控制因子PELO，而p53abn亚型则对CDK2和KIF18A表现出独特敏感性。最具突破性的发现是，ARID1A/B双缺失的DD/UDEC细胞（如VOA14590H、AN3CA等）选择性依赖线粒体氧化磷酸化通路，电子传递链抑制剂IACS-010759在体外和小鼠模型中均显示出显著抗肿瘤效果。

关键技术方法包括：1）基于DepMap数据库的CRISPR全基因组筛选分析；2）患者来源细胞系建立与STR鉴定；3）线粒体压力测试（Seahorse分析）；4）免疫缺陷小鼠异种移植模型；5）免疫组化验证SWI/SNF复合体蛋白表达。

分子分型验证
通过全外显子测序和免疫印迹分析，确认p53abn细胞系（如SPAC1L）重现了原发肿瘤的基因组特征，包括CCNE1扩增（7/13）和FBXW7突变（5/13）。值得注意的是，Western blot显示FBXW7突变可导致CCNE1蛋白异常积累（图2d）。

MMRd亚型特征
23个MMRd细胞系中，61%（14/23）存在TP53热点突变，91%（21/23）携带ARID1A突变。Western blot证实AN3CA、EN等细胞系存在ARID1A/B双缺失（图3a），其异种移植瘤呈现典型未分化形态（图4b）。

靶向治疗突破
CRISPR筛选揭示：MMRd细胞对PELO敲除敏感（图5a），实验验证显示其生长抑制率达70%（图5d）；p53abn细胞则依赖CDK2/CCNE1通路；而ARID1A/B双缺失细胞对OXPHOS抑制高度敏感，IACS-010759处理使VOA1066异种移植瘤体积缩小60%（图6e-f）。

机制创新
在HEC1B细胞中CRISPR敲除ARID1B可显著增强对IACS-010759的敏感性（图6h），证实SWI/SNF复合体缺陷与线粒体代谢重编程的因果关系。

这项研究通过建立分子分型明确的子宫内膜癌细胞库，不仅解决了长期存在的模型混乱问题，更揭示了亚型特异性的治疗靶点。特别是发现ARID1A/B双缺失肿瘤的代谢脆弱性，为这类预后极差（5年生存率<40%）的难治性亚型提供了新的治疗方向。研究提出的"分子分型-靶点筛选-功能验证"研究范式，对其他实体瘤的精准治疗研究具有重要借鉴意义。值得注意的是，将传统分类为癌肉瘤的SKUT1细胞重新界定为DD/UDEC亚型，体现了分子病理学对肿瘤认识的革新性影响。这些发现为即将开展的靶向CCNE1、PELO和OXPHOS的临床试验奠定了坚实基础。