α-氨基己二酸构象与结构预测：计算量子方法揭示非共价相互作用对分子构型的影响

本研究通过MP2/6-311++G(d,p)计算揭示了α-氨基己二酸(Aad)的17种低能构象体(相对能量<900 cm?1)，发现其结构由羧基、α-氨基和δ-羧基间的氢键(HB)及n→π*相互作用调控。研究阐明了II-Gag构象通过N-H?O=Cε氢键稳定的独特机制，并通过QTAIM、NCI和NBO分析验证了非共价相互作用网络，为理解非蛋白源性氨基酸的生物学功能提供了理论基础。

　　

在生命科学领域，氨基酸的构象研究一直是理解蛋白质结构与功能的基础。作为天然非蛋白源性氨基酸，α-氨基己二酸(Aad)不仅是赖氨酸生物合成和降解途径的关键代谢物，更是青霉素等抗生素的前体分子，其构象特征直接影响药物活性和分子识别过程。然而，现有研究多集中于蛋白源性氨基酸，对Aad这类具有延伸侧链和多重极性基团的特殊氨基酸，其构象多样性及稳定机制仍不明确。

针对这一科学问题，卡斯蒂利亚-莱昂自治区大学（Junta de Castilla y León）的研究团队在《Results in Chemistry》发表了创新性成果。研究人员采用多尺度计算策略，结合AM1半经验方法、CREST构象搜索和MP2/6-311++G(d,p)高精度量子化学计算，系统解析了Aad的构象景观。通过预测旋转光谱参数、构建势能函数(PEF)并运用QTAIM(量子理论中的原子)、NCI(非共价相互作用)和NBO(自然键轨道)分析，揭示了决定Aad分子结构的核心相互作用网络。

关键技术方法包括：1) 采用AM1和GFN-xTB进行初始构象搜索；2) 通过B3LYP/6-31G(d,p)和MP2/6-311++G(d,p)优化几何结构；3) 计算振动频率验证极小点；4) 运用QTAIM和NCI分析电子密度拓扑；5) 基于B3LYP-D3/6-311++G(d,p)进行NBO计算。

研究结果方面：

1. 构象搜索：发现17个能量低于900 cm^?1的构象体，其中II-Gag构象通过N-H?O=C_ε氢键(2.32 ?)稳定，其侧链折叠模式显著影响稳定性。
2. 旋转光谱预测：MP2计算获得的核四极耦合常数(χ_aa)显示II-Gag构象具有独特取向(0.578 MHz)，而Ib-agG构象则呈现显著差异(-6.163 MHz)。
3. 分子相互作用：NCI分析揭示II型构象存在强O-H?N氢键，而Ib-agG构象的稳定性主要源于n→π*相互作用(N?C=O角度89.9°)。
4. 能量景观：Gibbs自由能计算表明Ib-aag1构象在298 K下相对丰度最高，但II-Gag因较大偶极矩(μ_a=5.30 D)可能在光谱中占主导。

讨论部分指出，Aad构象稳定性呈现三个突破性发现：首先，侧链长度增加使δ-羧基与α-氨基形成协同氢键网络，打破了蛋白源性氨基酸中I型构象占优的规律；其次，NBO分析显示II-Gag构象的O-H?N氢键稳定能(33.5 kJ/mol)远超典型I型相互作用；最后，晶体结构中观察到的Ib-aGa构象未在气相预测中出现，证实环境效应对构象选择的关键影响。

该研究首次系统阐明了Aad的构效关系，其意义体现在三方面：1) 为理解长链氨基酸在抗生素合成中的构象偏好提供理论框架；2) 揭示的n→π*相互作用机制可指导非天然氨基酸设计；3) 预测的光谱参数为后续气相实验研究奠定基础。特别是发现δ-羧基的引入会显著改变传统氨基酸的构象平衡规律，这一结论对发展新型氨基酸类药物具有重要启示。