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疟疾仍是重大全球健康挑战，现有措施因抗药性受影响。研究人员聚焦蚊子 FREP1 基因，发现 FREP1^Q224 等位基因可抗疟原虫，且通过新型连锁等位驱动系统有效传播，为疟疾消除提供新遗传方法。
疟疾，这个至今仍在全球范围内肆虐的疾病，每年夺走约数十万人的生命。过去十年，通过杀虫剂处理的蚊帐、室内滞留喷洒和抗疟药物等手段，疟疾死亡人数下降了约 50%，但随着蚊子对杀虫剂抗性增强和疟原虫出现抗药性，这些成果正逐渐被侵蚀。人们迫切需要新的、互补的方法来应对这一挑战，而遗传工程改造蚊子使其无法传播疟原虫，成为了备受关注的方向。
在这一背景下，美国加州大学圣地亚哥分校（University of California, San Diego）等机构的研究人员开展了一项关键研究，相关成果发表在《Nature》杂志上。他们发现蚊子的纤维蛋白原相关蛋白 1（FREP1）基因的一种天然等位基因 FREP1^Q224 能让蚊子对疟原虫产生抗性，且几乎不影响蚊子的适合度，同时开发出一种新型连锁等位驱动系统，可高效将该保护性等位基因引入蚊子种群，为疟疾防控开辟了新路径。
该研究主要采用的关键技术方法包括：利用 CRISPR 基因编辑技术构建斯氏按蚊（Anopheles stephensi）的同源系，使其分别携带易感疟原虫的 FREP1^L224 等位基因和抗性的 FREP1^Q224 等位基因；通过寄生虫挑战实验，让蚊子接触恶性疟原虫（Plasmodium falciparum）和伯氏疟原虫（Plasmodium berghei），评估其感染情况；开展多代笼养竞争实验，检测等位基因的适合度和驱动系统的传播效率；结合数学建模分析驱动系统的动态变化。
FREP1^Q224 等位基因赋予蚊子疟原虫抗性
研究人员构建了仅在单个氨基酸残基上存在差异的斯氏按蚊同源系，分别携带野生型易感等位基因 FREP1^L224 和推定的抗性等位基因 FREP1^Q224。通过寄生虫挑战实验发现，FREP1^Q224 等位基因在保留蚊子必要生理功能的同时，能显著降低恶性疟原虫和伯氏疟原虫在卵囊形成前阶段的感染率和感染强度，且唾液腺中的子孢子数量也大幅减少，表明该等位基因能有效抑制疟原虫发育。
FREP1^Q224 等位基因的适合度接近中性
研究人员从体型、繁殖力、寿命、化蛹率和成虫羽化率等方面评估了 FREP1^Q224 等位基因的适合度。结果显示，携带该等位基因的蚊子与携带 FREP1^L224 等位基因的蚊子在这些指标上差异较小，仅存在一些轻微的、可能由随机抽样或实验因素导致的波动。多代笼养竞争实验也表明，两者的适合度相当，这为该等位基因在自然种群中的传播奠定了基础。
连锁等位驱动系统可高效传播 FREP1^Q224 等位基因
研究人员设计了一种连锁等位驱动 cassette（FREP1^RFP-gRNA-Q），包含红色荧光蛋白标记、FREP1^Q224 编辑和靶向 FREP1^L224 的 gRNA。通过三代配对交配实验和多代笼养实验发现，该系统能高效地将 FREP1^L224 等位基因转化为 FREP1^Q224 等位基因，实现超孟德尔遗传传递。在笼养实验中，FREP1^Q224 等位基因的频率从初始的 25% 迅速上升到 90% 以上，且非同源末端连接（NHEJ）等位基因的比例较低并逐渐减少。
驱动后的蚊子种群能抑制疟原虫感染
对笼养至第 11 代的蚊子进行寄生虫挑战实验发现，这些蚊子对恶性疟原虫的感染率和感染强度显著降低，表明 FREP1^Q224 等位基因的广泛传播能有效抑制疟原虫在蚊子种群中的感染，验证了该策略的实际应用潜力。
该研究的结论和意义重大。首先，明确了 FREP1^Q224 等位基因能通过单氨基酸改变赋予蚊子对多种疟原虫的抗性，且不影响蚊子正常生理功能，克服了以往基因编辑方法中存在的适合度成本问题。其次，开发的新型连锁等位驱动系统仅使用一个与切割位点紧密连锁的 gRNA，避免了驱动 cassette 与抗性插入 / 缺失的自由重组，提高了驱动效率和稳定性。这一系统不仅可应用于其他按蚊物种和基因位点，还为疟疾消除提供了一种新的遗传工具，未来有望与其他防控手段结合，大幅降低疟疾的传播风险，推动全球疟疾防控工作迈向新台阶。
