GSH通过ABCC1促进肾脏镉外排的分子机制研究及其在镉肾毒性干预中的潜在应用

为解决镉(Cd)在肾脏蓄积导致的肾毒性问题，研究人员通过基因芯片、CRISPR-Cas9基因编辑和分子对接技术，揭示了ATP结合盒(ABC)转运蛋白家族成员ABCC1在介导镉外排中的核心作用，发现谷胱甘肽(GSH)可通过增强ABCC1转运活性显著促进肾脏镉排泄。该研究为镉中毒的临床干预提供了新靶点。

　　

镉作为一种具有强蓄积性的环境污染物，其肾脏毒性一直是公共卫生领域的重大挑战。由于人体缺乏有效的镉排泄途径，长期低剂量暴露即可导致近端肾小管不可逆损伤，最终发展为肾功能衰竭。尽管已知金属硫蛋白(MT)在镉的肝脏-肾脏转运中起关键作用，但肾脏自身清除镉的分子机制始终是未解之谜。这促使九江大学的研究团队在《Toxicology Letters》发表了一项突破性研究，首次证实ABCC1（又称多药耐药相关蛋白1/MRP1）是肾脏镉外排的关键膜转运蛋白，并发现临床常用保肝药物谷胱甘肽(GSH)可通过该靶点增强排镉效率。

研究团队采用多组学联用策略：通过6 mg/kg CdCl₂灌胃8周的SD大鼠模型结合基因芯片筛选ABC家族差异基因；利用CRISPR-Cas9 SAM系统构建ABCC1过表达NRK细胞系(LV-OE)；采用Calcein-AM/SNARF-1荧光底物评估转运活性；借助SYBYL软件完成ABCC1同源建模与分子对接；最后通过原子吸收光谱定量检测肾脏组织和细胞镉含量。

研究结果部分：
3.1部分显示基因芯片和免疫组化证实Cd暴露使肾脏ABCC1 mRNA表达上调2.1倍，蛋白阳性率从23.9%（对照组）升至83.4%（高镉组），且定位于近端小管顶膜。
3.2部分通过LV-OE细胞模型证实，ABCC1过表达使细胞内镉半衰期缩短42%，而特异性抑制剂MK571可完全阻断此效应。
3.3部分构建的ABCC1三维模型经ProSA验证（Z-score=-3.94），分子对接发现GSH以-8.2 kcal/mol结合能占据转运底物口袋。
3.4部分动物实验显示20 mg/kg GSH治疗2周可使肾镉负荷降低52.6%，细胞实验证实50 μM GSH通过激活（非上调）ABCC1使镉外排速率提升64.3%。

讨论部分强调，该研究首次阐明ABCC1-GSH轴是哺乳动物肾脏镉排泄的关键通路。不同于植物中主导镉解毒的ABCC2，哺乳动物肾脏优先利用ABCC1完成GSH-Cd复合物的跨膜转运。特别值得注意的是，GSH作为临床常用药物，其促排镉作用不依赖蛋白表达调控，而是直接增强ABCC1转运活性，这为镉肾毒性的临床干预提供了"老药新用"的转化医学思路。研究也存在局限性，如未能明确ABCC1在不同肾小管分段（S1-S3）的功能异质性，且GSH的跨膜动力学参数仍需进一步量化。这些发现不仅为环境重金属中毒防治提供了新策略，也为ABC转运蛋白的底物识别机制研究开辟了新视角。