线粒体基因敲除文库mtKO揭示IDH1突变癌症中SOD2介导的线粒体抗氧化通路关键作用

来自国内的研究人员针对克雷布斯循环缺陷型癌症中线粒体通路机制不清的问题，开发了靶向1,034个线粒体相关基因的CRISPR敲除文库mtKO。研究发现IDH1R132H突变细胞特异性依赖线粒体抗氧化酶SOD2，其通过维持氧化还原稳态和线粒体功能促进肿瘤进展，为代谢异常癌症提供了精准治疗靶点。

　　

这项研究构建了名为mtKO的革命性线粒体基因敲除文库，专门靶向1,034个核编码的线粒体相关基因。通过CRISPR-Cas9高通量筛选，团队在携带IDH1^R132H突变的视网膜色素上皮细胞中发现了令人惊奇的代谢弱点——线粒体超氧化物歧化酶2（SOD2）展现出强烈的基因依赖性。

深入机制研究发现，SOD2如同线粒体的"消防员"，在IDH1突变背景下对维持细胞氧化还原平衡至关重要。当研究人员敲除SOD2后，IDH1突变型胆管癌细胞JJ012立即陷入代谢危机：线粒体活性氧（ROS）水平飙升，膜电位崩溃，对铁死亡诱导剂RSL3的敏感性显著增强。更引人注目的是，在患者来源的胶质瘤干细胞中，SOD2的缺失选择性地抑制了IDH1突变型细胞的增殖能力，而对野生型细胞几乎无影响。

分子层面分析揭示了SOD2缺失引发的连锁反应：电子传递链（ETC）功能受损，氧化磷酸化（OXPHOS）通路下调，铁死亡防御系统崩溃。这些发现完美解释了临床观察——在IDH1突变型胶质瘤患者中，高表达SOD2预示着更差的预后。

该研究不仅提供了强大的线粒体功能研究工具mtKO文库，更揭示了代谢异常癌症的"阿喀琉斯之踵"。SOD2作为IDH1突变肿瘤的新型代谢检查点，其抑制剂或可成为精准打击这类癌症的"特洛伊木马"。