综述：HLA-B27作为中轴型脊柱关节炎治愈的潜在靶点

这篇综述深入探讨了HLA-B27在中轴型脊柱关节炎（axSpA）中的致病机制，提出基因编辑（CRISPR-Cas9/TALENs）、RNA干扰（RNAi）和病毒载体递送系统等前沿技术可能通过调控HLA-B27表达实现疾病治愈，为MHC-I-opathies（MHC-I病）的精准治疗提供新范式。

　　

引言

中轴型脊柱关节炎（axSpA）是一种以炎症性背痛为特征的慢性 musculoskeletal 疾病，与人类白细胞抗原（HLA）-B27等位基因高度相关。尽管HLA-B27在普通人群中携带率仅6%-9%，但其在axSpA患者中检出率高达80%-95%。有趣的是，仅1%-5%的HLA-B27阳性个体会发病，提示该基因并非唯一决定因素。

HLA-B27的致病机制

HLA-B27通过三种核心机制驱动axSpA发展：

1. 内质网应激：因B27重链中赖氨酸残基增强半胱氨酸反应性，导致蛋白错误折叠并激活未折叠蛋白反应（UPR），触发IL-23等促炎因子释放。

2. 异常二聚体形成：游离重链通过"B口袋"中的谷氨酸残基形成MHC-I样同源二聚体，激活天然免疫受体如LILRs。

3. 交叉反应性T细胞应答：B27呈递的微生物肽段与关节自身抗原（如聚集蛋白聚糖）相似，导致CD8⁺ T细胞对软骨组织的误攻击。

实验模型启示

转基因动物研究揭示了关键细节：

• HLA-B27转基因大鼠显示疾病严重度与基因剂量正相关，且依赖肠道菌群定植。

• BALB/c-B27小鼠证实CD8⁺ T细胞对聚集蛋白聚糖肽段的特异性识别。

• mβ2m缺陷模型证明B27重链抗体可阻断关节炎发生，提示靶向重链的治疗潜力。

基因编辑技术进展

四种工具展现临床转化前景：

1. CRISPR-Cas9：通过sgRNA引导Cas9核酸酶切割HLA-B基因座，已用于β-地中海贫血的BCL11A增强子编辑。

2. TALENs：模块化设计降低脱靶风险，在动物模型中成功修饰免疫相关基因。

3. MegaTALs：结合归巢核酸酶与TAL效应子的优势，实现18-22bp超长靶向。

4. RNAi疗法：siRNA通过RISC复合体降解B27 mRNA，类似已获批的遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性治疗方案。

非致病基因编辑范例

尽管HLA-B27并非axSpA的直接致病基因，但借鉴其他领域经验：

• 肿瘤免疫治疗：通过AAV载体递送免疫刺激基因（如GM-CSF）重塑肿瘤微环境。

• 帕金森病：AAV2介导的GAD基因递送增强GABA能抑制，改善运动症状。

• 视网膜病变：RPE65基因替代疗法证实单次给药可维持7.5年疗效。

挑战与展望

需解决三大关键问题：

1. 安全性：完全沉默HLA-I可能削弱抗病毒免疫，需开发精准调控策略。

2. 递送系统：AAV载体对造血干细胞转导效率不足，新型纳米载体正在优化。

3. 患者分层：基于基因组和微生物组特征筛选"难治性axSpA"亚群。

当前证据表明，结合肠道菌群调控与HLA-B27靶向基因编辑，可能成为实现axSpA功能性治愈的突破点。