年轻人类从头基因(De Novo Genes)的致癌作用及其在癌症免疫治疗中的新抗原潜力

本研究针对年轻人类从头基因在肿瘤发生中的作用及其免疫治疗潜力展开系统研究。研究人员通过整合多组学数据和功能实验，鉴定出37个具有明确进化轨迹的年轻从头基因，发现其在肿瘤中呈现时空表达扩展模式，并通过CRISPR-Cas9筛选证实57.1%的基因对肿瘤细胞增殖具有调控作用。研究进一步开发了靶向ELFN1-AS1和TYMSOS的mRNA疫苗，在人性化小鼠模型中成功诱导特异性T细胞应答并抑制肿瘤生长，为广谱癌症疫苗开发提供了新策略。

　　

在生命科学领域，年轻的人类从头基因(De Novo Genes)一直是个充满谜团的研究对象。这些基因如同基因组中的"新生儿"，近期才从非编码区域演化而来，缺乏祖先基因模板。尽管已有研究表明它们可能参与人类特异性特征的形成，但关于其在疾病特别是癌症中的作用，仍存在巨大知识空白。随着癌症免疫治疗的快速发展，寻找高效且广谱的新抗原成为关键挑战，而年轻从头基因因其独特的表达模式——在早期发育中短暂活跃后沉默，又在肿瘤中特异性重新激活——可能成为理想的候选靶点。

北京大学分子医学研究所、中国科学院遗传与发育生物学研究所等机构的研究人员开展了一项开创性研究。通过整合最新的基因组数据和创新实验方法，团队系统揭示了年轻从头基因在肿瘤发生中的关键作用，并探索了其在癌症免疫治疗中的应用潜力。这项重要成果发表在《Cell Genomics》杂志上。

研究采用多学科交叉方法：1)基于120种哺乳动物基因组比较的进化分析确定基因起源；2)整合1,630个转录组和279个Ribo-seq数据集验证基因表达；3)CRISPR-Cas9全基因组筛选鉴定促癌基因；4)开发靶向ELFN1-AS1和TYMSOS的mRNA-LNP疫苗；5)采用人性化小鼠模型评估免疫治疗效果。研究团队还分析了TCGA中5,278例肿瘤样本的转录组数据和114例膀胱癌全基因组数据。

年轻人类从头基因的鉴定与进化轨迹

研究人员建立严格的三步筛选流程，从100个候选基因中鉴定出37个真正的年轻从头基因(20个人类特异性，17个人猿超科特异性)。这些基因表现出典型的"前适应"特征：虽然年轻，却已具备成熟基因的核心属性，如较高的GC含量、有效的核输出能力和优化的蛋白质结构。值得注意的是，它们在翻译效率上呈现"中间状态"，支持功能持续优化的进化模型。

肿瘤中时空表达模式的扩展

年轻从头基因在正常组织中呈现高度时空特异性，主要表达于睾丸和大脑。但在肿瘤中，68.4%的基因表现出表达谱的显著扩展，即在原本不表达的器官中异常激活。这种"去抑制"现象与四种基因组结构重组相关，其中16.2%的案例由外染色体DNA(ecDNA)扩增驱动。例如MYEOV基因在膀胱癌中通过ecDNA扩增实现表达上调，其发生频率与已知癌基因相当。

功能验证揭示促癌机制

通过CRISPR-Cas9筛选5种癌细胞系(U87、SW480等)，发现57.1%的年轻从头基因对细胞增殖至关重要。siRNA敲低和基因敲除实验验证了这些结果，如ELFN1-AS1缺失显著抑制SW480细胞增殖。临床数据分析显示，86.5%的基因高表达与患者不良预后相关，如ELFN1-AS1高表达的结肠癌患者生存期显著缩短。

mRNA疫苗的免疫治疗效果

选择两个典型基因ELFN1-AS1(结肠癌中重新激活)和TYMSOS(肝癌中重新激活)开发mRNA-LNP疫苗。在人性化小鼠模型中，疫苗成功诱导抗原特异性T细胞反应，并显著抑制肿瘤生长。联合PD-1-laIL-2治疗后效果进一步增强。更令人振奋的是，从结直肠癌患者分离的PBMCs也能对疫苗抗原产生IFN-γ应答，证实这些新抗原在人体中的免疫原性。

这项研究首次系统揭示了年轻从头基因在肿瘤发生中的重要作用，并开创性地将其应用于癌症免疫治疗。这些基因因其"肿瘤特异性重新激活"的特性，克服了传统新抗原的个体限制，为开发广谱抗癌疫苗提供了全新思路。特别值得注意的是，研究中建立的整合基因组学与功能验证相结合的策略，为探索其他非经典基因的功能提供了范式。未来，随着更多年轻从头基因的鉴定和机制解析，或将开辟癌症治疗的新纪元。