综述：工程化益生菌在治疗应用中的最新进展

这篇综述系统阐述了工程化益生菌（engineered probiotics）在肿瘤、炎症性肠病（IBD）、代谢性疾病和感染性疾病中的治疗机制与应用进展，重点介绍了其作为递送载体（如分泌细胞因子/纳米抗体）、代谢助手（如降解苯丙氨酸Phe）、肠道微环境调节剂（如分泌短链脂肪酸SCFAs）及肿瘤靶向治疗平台（如响应缺氧微环境）的多功能策略，并探讨了合成生物学工具（如CRISPR-Cas）的赋能潜力与临床转化挑战。

　　

工程化益生菌在治疗应用中的最新进展

Abstract

微生物群失调与多种疾病（如肿瘤、代谢和自身免疫性疾病）密切相关。随着合成生物学的发展，工程化益生菌已成为疾病诊断和治疗的新工具。本文综述了工程化益生菌在癌症、胃肠道疾病、感染性疾病和代谢紊乱中的治疗案例，并探讨了其发展中的挑战与机遇。

Introduction

世界卫生组织（WHO）将健康定义为身体、心理和社会福祉的完满状态。肠道微生物群通过释放短链脂肪酸（SCFAs）、脂多糖（LPS）和胆汁酸（BAs）等活性物质，参与免疫、代谢和黏膜保护等生理调节。益生菌（如乳酸菌和双歧杆菌）已广泛用于食品和医药领域，但工程化改造使其功能远超天然菌株。

Engineered microbes for cancer treatment

工程化益生菌通过三种策略对抗肿瘤：

1. 递送治疗分子：如大肠杆菌Nissle 1917（EcN）分泌细胞因子或纳米抗体，将5-氟胞嘧啶（5-FC）转化为5-氟尿嘧啶（5-FU），显著抑制乳腺癌模型肿瘤生长。

2. 调控肿瘤微环境（TME）：例如，删除EcN的精氨酸阻遏基因（ArgR）后，其能将肿瘤中积累的氨转化为L-精氨酸，增强T细胞浸润并与PD-L1抗体协同清除肿瘤。

3. 创新递送技术：如近红外（NIR）光控EcN释放PD-L1纳米抗体，或磁性纳米颗粒引导的EcN靶向递送化疗药物。

Engineered microbes for alleviating IBD

工程化益生菌通过分泌抗炎蛋白（如IL-10）、降解炎症介质（如eATP）或调节SCFAs缓解IBD。例如，酵母工程菌感知eATP后分泌ATP降解酶apyrase，而EcN通过合成3-羟基丁酸（3HB）改善肠道屏障功能。

Engineered probiotics for curing metabolic diseases

• 糖尿病：乳酸菌表达GLP-1或IL-10，刺激胰岛素分泌或诱导免疫耐受。

• 肥胖：改造的长双歧杆菌分泌oxyntomodulin（OXM），抑制食欲并降低体重。

• 高氨血症：EcN（SYNB1020）将肠道氨转化为精氨酸，显著降低血氨水平。

• 苯丙酮尿症（PKU）：EcN表达苯丙氨酸解氨酶（PAL），降解血苯丙氨酸（Phe），临床试验显示其安全有效。

Engineered probiotics against infectious diseases

• 铜绿假单胞菌：乳酸菌分泌生物膜降解酶DspB，破坏其耐药屏障。

• 艰难梭菌：工程酵母分泌双特异性抗体中和毒素TcdA/TcdB，或EcN恢复胆汁酸代谢以抑制孢子萌发。

• 金黄色葡萄球菌：乳酸菌感知群体感应信号AIP-I后释放溶葡萄球菌素（lysostaphin）。

Challenges and future directions

尽管工程化益生菌前景广阔，但仍面临安全性、长期效力和个体化差异等挑战。合成生物学工具（如CRISPR-Cas）的进步将推动其精准治疗应用，尤其在肠-脑轴调控和神经退行性疾病中潜力巨大。未来需加强临床转化研究，以充分发挥其“活体药物”价值。