基于GRN对齐参数优化的可解释基因扰动响应建模：GPO-VAE方法

本研究针对基因扰动响应预测中模型可解释性不足的问题，提出GPO-VAE（GRN-aligned Parameter Optimization VAE），通过将基因调控网络（GRN）拓扑结构融入变分自编码器（VAE）的潜空间设计，实现了扰动效应的生物学机制解释。该模型在K562、RPE1等细胞系数据集上达到SOTA预测性能（ATE-p 0.658），同时构建的GRN网络成功捕获KRAS、MYC等癌症相关通路，为靶向治疗开发提供新思路。

　　

在精准医疗时代，理解细胞对基因扰动的响应机制至关重要。然而现有基于变分自编码器（VAE）的预测模型存在"黑箱"困境——虽然能准确预测基因表达变化，却无法解释这些变化背后的生物学机制。这种可解释性缺失严重制约了其在靶点发现和药物开发中的应用。

韩国大学计算机科学与工程系的Seungheun Baek团队在《Bioinformatics》发表的研究中，创新性地将基因调控网络（GRN）拓扑结构与深度学习相结合，开发出GPO-VAE模型。该模型通过GRN对齐参数优化技术，使潜空间中扰动效应特征直接对应基因间因果关系，不仅保持预测精度（ATE-R² 0.417），还构建出包含KRAS-MYC等关键通路的可解释网络。

研究采用三大关键技术：1）基于K562、RPE1等Perturb-Seq数据集构建扩展基因集（G⁺）；2）设计GRN-aligned参数优化目标函数（含K-hop积累和稀疏惩罚项）；3）通过Wasserstein距离（μWD）和假遗漏率（FOR）双指标评估网络质量。

【GRN拓扑分析揭示优化机制】

比较不同损失函数的GRN构建效果发现，完整GPO目标（J_gpo）生成的网络兼具高μWD（0.414）和低FOR（0.039），证明多跳因果关系优化能有效扩展通路覆盖。如图3所示，仅用稀疏惩罚（J_sp）会导致扩展基因（G⁺）边缘化，而单纯DGE损失（J_dge^K）则产生过度连接的冗余网络。

【癌症通路验证】

在KRAS相关子网络中（图4a），模型发现CCT2、PSMC2等基因与KRAS存在实验证实的负向遗传互作，这些未记录在STRING数据库中的关系可能揭示新的合成致死靶点。MYC子网络（图4b）则显示NEDD8、WDR12等核糖体亚基基因通过胞质-线粒体定位转换参与MYC依赖的凋亡途径，与Replogle线粒体基因组应激研究相呼应。

【未知扰动预测能力】

排除训练集的TWISTNB等基因测试显示，模型对未见扰动的预测保持高精度（ATE-p 0.919），证明GRN拓扑学习具有强泛化性。如图5所示，预测的ATE分布与实验值高度吻合，为罕见突变研究提供新工具。

该研究突破性地实现了预测精度与机制解释的双重提升，其GRN构建方法为以下领域带来革新：1）通过MED12-ATP1A1等新型互作发现白血病靶点；2）验证多跳扩展基因在通路完善中的价值；3）建立可解释AI在生物医学应用的范式。未来整合多基因扰动和先验知识网络，将进一步增强模型的转化医学潜力。