FGFR信号通过SOAT1依赖性胆固醇代谢调控促进乳腺癌侵袭：揭示三阴性乳腺癌治疗新靶点

本研究针对三阴性乳腺癌(TNBC)中FGFR信号通路的促癌机制展开探索。研究人员发现FGFR激活通过上调固醇O-酰基转移酶1(SOAT1)促进胆固醇酯化储存，进而增强肿瘤细胞侵袭能力。通过CRISPR/Cas9基因编辑和特异性抑制剂验证，证实抑制SOAT1可显著减缓肿瘤生长和转移。该研究首次揭示FGFR-SOAT1-胆固醇代谢轴在TNBC进展中的关键作用，为靶向代谢干预提供新策略。

　　

乳腺癌作为威胁女性健康的主要恶性肿瘤，其亚型三阴性乳腺癌(TNBC)因缺乏有效治疗靶点而预后较差。近年研究发现，高达85%的乳腺癌存在成纤维细胞生长因子受体(FGFR)信号异常激活，但其促癌机制尚未完全阐明。与此同时，肿瘤细胞异常胆固醇代谢与恶性进展密切相关，胆固醇酯(CE)的积累被证实可促进肿瘤转移，然而FGFR信号是否参与这一代谢重编程仍属未知领域。

美国明尼苏达大学(University of Minnesota)的研究团队在《Breast Cancer Research》发表的重要研究中，首次揭示了FGFR信号通过调控SOAT1介导的胆固醇储存促进乳腺癌侵袭的分子机制。研究人员构建了诱导型FGFR1激活的HC11/R1细胞系及其转移性衍生株HC11/R1-LM，结合4T1等TNBC模型，通过RNA测序发现FGFR激活显著上调SOAT1表达。采用K-604和Avasimibe抑制剂及CRISPR/Cas9基因编辑技术，证实抑制SOAT1可阻断FGFR驱动的肿瘤侵袭，并降低基质金属蛋白酶MMP3/9表达。动物实验显示SOAT1敲除使肿瘤体积缩小42%，肺转移减少60%。

关键技术包括：(1)建立可诱导FGFR1激活的细胞模型；(2)RNA测序分析差异表达基因；(3)胆固醇/胆固醇酯定量检测；(4)油红O染色观察脂滴积累；(5)Transwell侵袭实验；(6)CRISPR/Cas9构建SOAT1条件性敲除小鼠模型；(7)免疫印迹验证信号通路。

FGFR激活促进乳腺癌细胞克隆形成和侵袭

通过化学诱导型FGFR1(IFGFR1)系统，研究人员发现B/B二聚体处理可激活ERK和AKT信号，增强HC11/R1-LM细胞的集落形成能力(增加2.3倍)和跨胶原侵袭(提升1.8倍)。内源性FGFR激活实验显示，bFGF刺激使4T1细胞的侵袭能力提高1.5倍，验证了FGFR的促转移作用。

FGFR信号驱动胆固醇代谢相关基因表达

RNA测序分析揭示FGFR激活特异性上调转移性细胞中SOAT1(3.2倍)、Ldlr(2.1倍)和Scarb1(1.8倍)，同时下调胆固醇外排泵Abca1(0.4倍)。ERK抑制剂SCH772984可阻断SOAT1上调，表明该调控依赖ERK信号通路。

FGFR促进胆固醇酯储存

脂质检测显示B/B处理使HC11/R1-LM2细胞的CE含量增加2.5倍，油红O染色证实脂滴积累。人类TNBC细胞系CAL-120和Hs578T同样表现出bFGF诱导的CE升高(1.7-2.1倍)，表明该现象具有跨物种保守性。

SOAT1抑制削弱肿瘤恶性表型

药理抑制SOAT1使4T1细胞的侵袭减少65%，MMP9表达下降70%。基因敲除实验显示，SOAT1缺失使体内肿瘤生长速率降低42%，肺转移灶减少60%，且不影响总胆固醇水平，证实SOAT1特异性作用。

该研究首次阐明FGFR-SOAT1轴通过重塑胆固醇代谢促进TNBC进展的机制：FGFR激活→ERK信号上调SOAT1→胆固醇酯化储存→MMP表达增加→肿瘤侵袭增强。这一发现不仅拓展了对FGFR非经典功能的认知，更为TNBC治疗提供了"靶向代谢"的新思路。鉴于SOAT1抑制剂已进入动脉粥样硬化临床试验，该研究加速了其肿瘤适应症的转化进程。未来研究可探索FGFR抑制剂与胆固醇代谢调节剂的联合疗法，为克服TNBC治疗耐药提供新策略。