USP21-EGFR-Lyn轴驱动非小细胞肺癌进展：靶向USP21抑制的 therapeutic potential

本研究针对EGFR-TKIs耐药性及EGFR野生型扩增导致的NSCLC治疗困境，揭示了USP21通过稳定EGFR和Lyn蛋白促进肿瘤进展的分子机制。研究人员通过CRISPR-Cas9构建USP21-KO细胞模型，结合临床队列分析，证实USP21抑制剂BAY-805可显著抑制EGFR/Lyn信号通路，为克服EGFR-TKI耐药提供了新策略。

　　

肺癌是全球癌症死亡的首要原因，其中非小细胞肺癌(NSCLC)占比超过85%。表皮生长因子受体(EGFR)突变是NSCLC的主要驱动因素，尽管EGFR酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKIs)已显著改善患者预后，但耐药性问题始终悬而未决。临床数据显示，约50%的患者会出现EGFR野生型等位基因扩增，导致治疗失败。这种"靶向治疗悖论"促使科学家们探索EGFR调控的新机制。

韩国科学技术院(KAIST)和三星医疗中心的研究团队在《Biomarker Research》发表的研究，首次揭示了去泛素化酶USP21通过稳定EGFR及其下游效应分子Lyn激酶，促进NSCLC进展的分子轴。研究人员利用42例NSCLC患者的配对组织样本进行基因表达谱分析，结合CRISPR-Cas9基因编辑、蛋白质相互作用检测(CHX降解实验、免疫共沉淀)和3D肿瘤球体模型等关键技术，系统阐明了USP21-EGFR-Lyn轴的生物学功能。

USP21在NSCLC中的临床相关性
通过分析42对肺癌/正常组织样本，发现76%患者存在USP21过表达(USP21^up)，且与EGFR信号通路富集显著相关。USP21^up患者同时伴有EGFR和Lyn过表达时，癌症相关基因集的富集程度更高，提示三者在肿瘤进展中的协同作用。

USP21缺失的抑癌效应
采用CRISPR-Cas9构建的USP21-KO细胞系显示：迁移能力下降70%，克隆形成减少65%，3D球体生长抑制达80%。动物实验中，USP21-KO组肿瘤体积较对照组缩小58%，证实USP21是维持肿瘤恶性表型的关键因子。

分子机制解析
USP21通过其催化结构域直接结合EGFR的激酶结构域，去除K48连接的泛素链，将EGFR半衰期从4小时延长至12小时。类似地，USP21可使Lyn蛋白稳定性提高3倍，形成"USP21-EGFR-Lyn"正反馈环。当EGF刺激时，USP21-KO细胞中p-EGFR、p-Lyn、p-AKT等信号分子活化程度显著降低。

治疗转化价值
小分子抑制剂BAY-805在16.9-34.6μM浓度范围内，可有效阻断EGF诱导的肿瘤球体生长，对EGFR突变型(H1975-T790M、HCC827-19del)和野生型细胞均显示抑制作用。这种"双靶点"特性使其有望成为克服EGFR-TKI耐药的新选择。

该研究不仅阐明了USP21调控EGFR/Lyn蛋白稳定性的新机制，更提供了以下突破性认知：1) 发现去泛素化酶可同时调控受体酪氨酸激酶(RTK)和非受体酪氨酸激酶(SFK)的稳定性；2) 揭示EGFR野生型扩增耐药的可能干预靶点；3) 证实USP21抑制剂对不同EGFR基因型NSCLC的广谱抗肿瘤活性。这些发现为开发基于蛋白稳定性调控的联合治疗方案奠定了理论基础。