超级增强子重编程驱动肝细胞癌恶性进展的机制与靶向治疗探索

本研究针对肝细胞癌(HCC)中超级增强子(SEs)调控机制不清的问题，通过整合ChIP-seq、CRISPR-Cas9基因编辑和临床队列分析，首次揭示HSPA4等5个SEs靶点的致癌功能，发现Danthron靶向RXRA的干预策略，为HCC表观遗传治疗提供新靶点。

　　

肝细胞癌(HCC)作为全球高发恶性肿瘤，其表观遗传调控机制一直是研究热点。超级增强子(Super-enhancers, SEs)作为基因组上转录因子和辅因子高度富集的调控区域，在细胞身份维持和疾病发生中起关键作用。然而，SEs在HCC中的动态变化规律及其促癌机制尚未阐明，这严重制约了基于表观遗传调控的靶向治疗开发。

为破解这一难题，研究人员通过整合多组学分析和功能实验，系统描绘了HCC特异的SEs图谱。研究首先对15例HCC和12例癌旁组织进行H3K27ac（组蛋白H3第27位赖氨酸乙酰化修饰）染色质免疫共沉淀测序(ChIP-seq)，结合ROSE算法鉴定出肿瘤特异性SEs。通过交叉分析两个独立HCC队列的差异表达基因和预后相关基因，筛选出CDKN2C、HSPA4等5个具有促癌潜力的HCC获得性SEs靶点。

关键技术包括：1) 基于临床样本的ChIP-seq表观基因组分析；2) CRISPR-Cas9介导的HSPA4-SE基因敲除；3) 通过CRCMapper、GeneMANIA等工具预测转录因子调控网络；4) 结合DGID数据库进行药物靶点预测。

【结果】

1. 通过整合分析发现HCC特异的SEs重编程模式，其中HSPA4-SE在肿瘤中显著激活；
2. 功能实验证实HSPA4-SE缺失可抑制细胞增殖迁移，小鼠模型显示其敲除使肿瘤体积缩小63%；
3. 机制研究表明SEs通过招募BRD4等辅因子维持致癌基因表达；
4. 药物预测发现RXRA抑制剂Danthron可能靶向SE调控网络。

该研究首次系统阐明SEs重编程在HCC恶性转化中的核心作用，提出"SE-转录因子-靶基因"三位一体的调控框架。特别值得注意的是，HSPA4-SE的致癌功能在临床样本和动物模型中得到双重验证，其敲除可使HSPA4表达下降70%以上。研究还创新性地将表观遗传变异与药物靶点预测相结合，为开发靶向SE的小分子抑制剂提供了理论依据。这些发现不仅深化了对HCC表观遗传调控的认识，更为重要的是，揭示了SE调控网络作为"可成药"靶标（druggable target）的临床转化潜力，为突破当前HCC靶向治疗瓶颈提供了新思路。