簇集蛋白通过调控线粒体功能驱动衰老造血干细胞的髓系分化偏倚

本研究揭示了衰老造血干细胞(HSCs)中簇集蛋白(Clu)上调通过Mfn2-OXPHOS-p38-Cebpb轴促进髓系分化偏倚的分子机制。研究人员通过CRISPR-Cas9筛选发现Clu是衰老HSCs髓系偏倚的关键驱动因子，证实其通过促进线粒体超融合(hyperfusion)和氧化磷酸化(OXPHOS)激活p38信号通路，最终上调髓系分化关键转录因子Cebpb。该研究为逆转造血系统衰老提供了新的干预靶点，相关成果发表于《Nature Aging》。

　　

随着全球老龄化加剧，造血系统衰老引发的免疫功能衰退已成为重大健康挑战。衰老的造血干细胞(HSCs)表现出自我更新能力下降和髓系分化偏倚(myeloid-biased differentiation)，导致适应性免疫功能减弱和血液系统疾病风险增加。然而，这种功能缺陷的分子调控机制尚不明确，制约了针对性干预策略的开发。

为解决这一科学难题，来自中国的研究团队在《Nature Aging》发表了突破性研究成果。研究人员通过系统性研究，首次揭示分泌型分子簇集蛋白(clusterin, Clu)在衰老HSCs中的关键作用，阐明了其通过调控线粒体形态和代谢状态驱动髓系分化偏倚的分子通路。

研究团队首先运用CRISPR-Cas9筛选技术对衰老HSCs中上调基因进行功能筛选，结合转录组分析和功能验证实验，发现Clu是调控髓系分化偏倚的关键因子。通过构建老年小鼠HSCs移植模型，采用流式细胞术、代谢分析、共聚焦显微镜和分子互作研究等技术手段，系统解析了Clu的作用机制。

Clu是衰老HSCs髓系偏倚的关键调控因子
通过比较年轻(2月龄)和老年(24月龄)小鼠HSCs的转录组差异，研究人员筛选出77个在衰老HSCs中显著上调的基因。利用体内CRISPR筛选系统，发现Clu和Cd38的缺失能显著增加淋巴系分化。功能实验证实，Clu敲除(Clu KO)使衰老HSCs的髓系输出减少而淋巴系增加，而过表达(Clu OE)则使年轻HSCs呈现类似衰老的髓系偏倚表型。

Clu通过Mfn2促进线粒体超融合
免疫荧光和电镜观察显示，衰老HSCs中线粒体呈现超融合状态，而Clu KO可逆转这一现象。机制研究发现，胞内形式的Clu(cClu)与线粒体融合蛋白Mfn2直接相互作用，通过AlphaFold3预测的相互作用界面突变实验证实，Clu-Mfn2结合是促进线粒体超融合的必要条件。

OXPHOS-p38-Cebpb信号轴介导Clu的功能
代谢分析表明Clu KO降低衰老HSCs的氧化磷酸化(OXPHOS)水平和活性氧(ROS)产生。分子机制上，Clu通过增加OXPHOS激活p38 MAPK信号通路，进而上调髓系分化关键转录因子Cebpb的表达。遗传学实验证实，Cebpb过表达可完全逆转Clu KO引起的分化偏倚改变。

Clu缺失具有系统 rejuvenation 效应
将Clu KO的衰老HSCs移植至中年(15月龄)受体小鼠，不仅能恢复造血平衡，还显著改善了握力、转棒测试等生理功能。值得注意的是，Cd38抑制剂78c处理也显示出类似的 rejuvenation 效果，但作用弱于Clu干预。

这项研究首次阐明Clu-Mfn2-OXPHOS-p38-Cebpb轴在造血干细胞衰老中的核心作用，为理解造血系统衰老提供了新的理论框架。研究发现不仅揭示了衰老相关髓系偏倚的分子基础，更重要的是提出了通过靶向Clu逆转造血系统衰老的创新策略。鉴于Clu在人类HSCs衰老过程中同样上调，该研究成果具有重要的转化医学价值，为开发抗衰老干预措施提供了新的靶点和思路。