铜催化级联反应实现硝酮与炔酰胺定向合成γ-酮酰胺的创新策略

研究人员针对γ-酮酰胺（γ-ketoamides）高效合成难题，通过Cu(II)催化剂重定向硝酮（nitrones）与炔酰胺（ynamides）的偶极环加成/重排反应，提出经亚胺中间体（iminium）引发的立体选择性C–C键形成机制。该研究通过催化剂与保护基协同调控，实现了反应活性、选择性与水解稳定性的平衡，为酰胺类化合物合成提供新路径。

　　

研究背景与意义
酰胺类化合物广泛存在于药物和生物活性分子中，其中γ-酮酰胺（γ-ketoamides）因其独特的羰基与酰胺共轭结构，成为药物设计的重要骨架。传统合成方法常面临步骤繁琐、立体选择性差等问题。硝酮（nitrones）与炔酰胺（ynamides）的[3+2]偶极环加成虽能构建五元杂环，但如何定向转化为γ-酮酰胺仍缺乏普适性策略。

研究方法与技术
研究人员采用Cu(II)催化体系，通过反应条件优化（溶剂、温度、添加剂筛选）和机理验证（核磁监测、中间体捕获），提出炔酰胺亲核活化形成亚胺中间体（iminium）的关键步骤。结合硝酮保护基（protecting group）设计，实现反应路径从环加成到重排的精准调控。

研究结果

1. 反应优化：Cu(OTf)₂在乙腈中60°C条件下效率最高，苯甲酰基保护的硝酮产率达92%。
2. 底物拓展：芳基/烷基取代炔酰胺均适用，电子效应对diastereoselectivity（dr值>20:1）影响显著。
3. 机理验证：捕获到亚胺中间体，证实重排过程涉及分子内1,2-酰基迁移（C–C键形成）。

结论与意义
该研究突破传统环加成路径，通过Cu(II)催化与保护基协同策略，实现硝酮/炔酰胺向γ-酮酰胺的高效转化。其重要意义在于：

1. 为酰胺类化合物提供原子经济性合成新方法；
2. 揭示亚胺中间体驱动的立体选择性重排机制；
3. 发表于《Organic Letters》的成果为药物化学库构建提供实用工具。

（注：全文细节均基于原文描述，未引用文献标识及图示，专业术语如diastereoselectivity首次出现时已标注英文。）