低表达IL-2Rβ突变小鼠模型揭示人类T细胞免疫失调机制及治疗新策略

本研究针对IL-2受体β链(IL-2Rβ)功能缺陷导致的免疫失调难题，通过构建同源敲入小鼠模型p.Pro222_Gln225del，首次阐明低表达突变体通过受体内在缺陷与细胞因子微环境外在作用双重机制驱动疾病。研究发现Treg与CD8+ TEM细胞对IL-2/15信号存在差异阈值，早期Treg干预可重建免疫平衡，为自身免疫性疾病治疗提供全新靶向策略。

　　

在免疫系统精密调控的网络中，白介素-2受体β链(IL-2Rβ)如同交响乐团的指挥，协调着T细胞的发育与功能。当这个关键分子出现缺陷时，免疫系统便会陷入混乱——临床表现为慢性腹泻、间质性肺病等复杂症状，患者往往幼年夭折。科罗拉多大学医学院的Berenice Cabrera-Martinez团队在《Cell Reports》发表的这项研究，如同为这场免疫"交响乐"失调找到了根源乐谱。

研究人员利用CRISPR-Cas9技术构建了与人类疾病对应的IL2RB p.Pro222_Gln225del低表达突变小鼠模型。通过混合骨髓嵌合体实验、新生期Treg细胞过继转移、STAT5磷酸化检测等关键技术，结合流式细胞术和成像流式分析，揭示了突变受体在免疫失调中的分子机制。

RESULTS
突变小鼠重现人类免疫表型
模型小鼠表现出与患者相似的生长迟缓、脾肿大等症状，血清IL-2/15水平升高5倍，Treg细胞减少80%而CD8⁺ TEM细胞扩增3倍。流式分析显示突变T细胞表面CD122表达量仅为野生型的30%，且丧失从初始态向效应记忆表型转换时的CD122上调能力。

慢性炎症的恶性循环
突变小鼠T细胞持续高表达PD-1和KLRG1等耗竭标志，骨髓中淋系祖细胞(LSK)异常扩增。有趣的是，胸腺细胞发育正常，提示外周异常源于细胞因子微环境改变，而非中枢发育缺陷。

混合骨髓嵌合体揭示微环境作用
将3%野生型骨髓与97%突变骨髓共同移植后，野生型T细胞在突变宿主中显着扩增，尤其Treg和CD8⁺ TEM群体。尽管突变受体信号仍弱于野生型，但正常微环境使突变T细胞活化标志物下降60%，证实细胞因子环境的关键外在影响。

新生期Treg移植的治疗突破
新生期注入野生型Treg可完全预防疾病发生，使突变小鼠存活期延长300%。这些Treg在突变宿主中扩增10倍，不仅纠正细胞因子风暴，更意外地恢复了突变受体信号——CD4⁺ TEM细胞的STAT5磷酸化响应恢复至野生型水平的85%。

DISCUSSION
该研究首次阐明IL-2Rβ缺陷中受体内在缺陷与细胞外在环境的协同致病机制。发现Treg发育需要比CD8⁺ TEM更高的IL-2/15信号阈值，解释了为何部分受体功能即可维持效应细胞却不足以支持免疫调节。更关键的是，研究证明早期干预可打破炎症恶性循环，为临床HSCT时机选择提供了分子依据——在患者出现不可逆器官损伤前，即使少量野生型细胞也能重建免疫平衡。这些发现不仅为原发性免疫缺陷治疗开辟新途径，更对理解常见自身免疫疾病的发病机制具有重要启示。