线粒体微蛋白SMIM26通过丝氨酸响应性翻译调控氧化代谢与复合体I生物合成

来自Nah等的研究团队通过全基因组CRISPR筛选，发现微蛋白SMIM26是连接线粒体丝氨酸代谢与复合体I（Complex I）生物合成的关键分子。该研究揭示SMIM26通过支架作用整合丝氨酸转运蛋白SFXN1/2与线粒体核糖体，形成功能三元体，调控mt-ND5的翻译，并发现其缺失会导致线粒体tRNA修饰（τm5U和τm5s2U）异常。这一代谢物门控机制为胚胎发育和急性髓系白血病（AML）的代谢治疗提供了新靶点。

　　

线粒体小开放阅读框编码的微蛋白（SEPs）是电子传递链（ETC）的重要调控元件。尽管复合体I的组装与丝氨酸等营养信号密切相关，但其协调机制长期未知。一项针对SEPs的全基因组CRISPR筛选发现，微蛋白SMIM26的缺失会使细胞对一碳代谢抑制敏感。进一步研究显示，SMIM26像分子桥梁般连接线粒体丝氨酸转运蛋白SFXN1/2和线粒体核糖体，形成"转运蛋白-核糖体-SMIM26"功能三元体，直接促进复合体I关键亚基mt-ND5的翻译。

当SMIM26缺失时，线粒体丝氨酸摄入受阻，叶酸代谢中间体减少，并引发线粒体tRNA上两个关键修饰（τm⁵U和τm⁵s²U）的异常，最终导致ND5翻译失败和复合体I组装缺陷。小鼠实验中，SMIM26敲除会导致胚胎致死；在依赖叶酸代谢的急性髓系白血病（AML）异种移植模型中，其缺失显著抑制肿瘤生长。这项研究不仅揭示了代谢物门控的线粒体翻译新机制，更为靶向一碳代谢的癌症治疗提供了理论依据。