靶向双细胞表观遗传纳米编辑器重塑肿瘤内T细胞生态位

本研究针对T细胞免疫疗法响应率低的难题，开发了一种可同时靶向肿瘤细胞和T细胞的表观遗传纳米编辑器(P@cPG/sg)。通过CRISPR/Cas9技术同步敲除肿瘤细胞和CD8+ T细胞中的LSD1基因，该纳米系统显著提升了T细胞浸润并逆转其耗竭状态，在胃癌模型中实现75%以上的肿瘤抑制率，为单药表观免疫治疗提供了新范式。

　　

当前肿瘤免疫治疗面临的核心矛盾在于：尽管以PD-1/PD-L1抑制剂为代表的免疫检查点阻断疗法展现出革命性潜力，但临床响应率普遍不足30%。这种局限主要源于两大瓶颈——肿瘤微环境(TME)中CD8⁺ T细胞数量不足（"冷肿瘤"特征）和既存T细胞的功能耗竭（表现为PD-1高表达）。传统解决方案如趋化因子诱导T细胞招募或表观药物逆转耗竭，往往只能单方面改善某个环节，且联合应用面临给药复杂性挑战。

河南大学等机构的研究团队另辟蹊径，将目光聚焦于表观遗传调控因子LSD1（赖氨酸特异性去甲基化酶1）。前期研究发现：肿瘤细胞中LSD1沉默可通过激活dsRNA识别通路促进CXCL9/CCL5分泌从而招募T细胞，但无法下调PD-L1；而T细胞内LSD1缺失却能显著降低PD-1表达并逆转耗竭。受此启发，研究者创新性设计出"双细胞靶向"的纳米编辑器P@cPG/sg，相关成果发表于《Nano Today》。

关键技术包括：1）基于席夫碱键交联的pH响应型纳米载体构建技术，实现在酸性TME中解离释放肿瘤靶向组分(P_MG/sg)和T细胞靶向组分(P_TG/sg)；2）整合细胞穿透肽与核定位信号的CRISPR/Cas9递送系统，克服T细胞转染难题；3）人源化胃癌小鼠模型验证体系。

【Synergistic effects of LSD1 knockdown】
通过CRISPR/Cas9介导的LSD1双敲除实验证实：单独敲除肿瘤细胞LSD1使MFC胃癌细胞分泌的CXCL9增加3.2倍，CD8⁺ T细胞浸润提升2.1倍；而单独敲除T细胞LSD1使PD-1表达降低68%，增殖能力增强4.7倍。双敲除产生协同效应，使肿瘤抑制率较单敲除组再提高40%。

【Conclusion】
该研究突破性地实现了三大整合：1）空间维度上同步调控肿瘤细胞与免疫细胞；2）功能维度上兼顾T细胞招募与功能激活；3）技术维度上融合表观编辑与智能递送。在机制层面，创建了"趋化因子上调-T细胞浸润-PD-1下调-功能恢复"的正反馈循环，为开发"all-in-one"表观免疫疗法提供了模板。

值得注意的是，这种纳米编辑器展现出作为独立疗法的潜力——在无需联合检查点抑制剂的情况下，单药即可实现75%的肿瘤抑制，且载体材料PEOz已通过临床安全性评价，具有显著转化前景。未来或可拓展至其他表观靶点，为克服肿瘤免疫治疗耐药性开辟新路径。