综述：Arp2/3复合体调控的新见解与开放性问题

这篇综述深入探讨了Arp2/3复合体（Actin-related protein 2/3 complex）作为真核细胞中肌动蛋白（actin）成核与分支网络形成的核心调控者，系统梳理了其结构功能、亚型多样性、翻译后修饰（PTMs）及与多种疾病关联的最新进展，为细胞运动、自噬（autophagy）和肿瘤转移等研究提供了关键视角。

　　

引言

Arp2/3复合体是真核细胞中肌动蛋白丝（F-actin）分支网络的核心生成器，由7个亚基组成，其中ARP2和ARP3作为肌动蛋白相关蛋白，模拟肌动蛋白成核模板。自30年前从棘阿米巴中首次分离后，其调控机制逐渐被揭示，涉及多种激活因子（如NPFs）和抑制因子（如Arpin、GMF），形成复杂的动态调控网络。

结构与功能

Arp2/3复合体的独特之处在于其既能启动新肌动蛋白丝（de-novo nucleation），又能通过“Y型分支”交叉连接现有肌动蛋白丝。其激活需经历构象重排：在非活性状态下，ARP2和ARP3呈分离状态；而NPFs（如WAVE2、N-WASP）通过C端PWCA基序（Proline-rich, WH2, Central, Acidic domains）结合复合体，诱导ARP2/3亚基扁平化并模拟肌动蛋白短螺旋构象（图1）。这种激活依赖母丝（mother filament）和NPFs的双重作用，但具体步骤顺序仍存争议。

调控因子与互作网络

NPFs家族：包括WAVE（调控细胞边缘突起）、WASH（内体分选）、WHAMM（高尔基体膜运输）和WDS家族（如SPIN90，可形成双向线性肌动蛋白丝）。其中，WAVE通过Rac/Arf1-GTPase激活，而N-WASP依赖Cdc42信号。
分支稳定与解聚：Cortactin通过桥接子丝（daughter filament）与ARP3稳定分支；而GMF和Coronin1a则促进分支解离，尤其偏好ADP结合的“老化”复合体。Arpin通过竞争性占据ARP3结合位点抑制成核（图2）。

亚型多样性与疾病关联

人类Arp2/3复合体存在亚型变异（如ARPC1A/B、ARPC5/5L），导致功能差异。例如，ARPC1B缺失会破坏巨噬细胞中WASP依赖的伪足形成；而ARPC5L亚型比ARPC5更高效地促进肌动蛋白组装。此外，ARPC3C因缺失关键结构域可能形成非功能性复合体，但其在肿瘤转移中的作用已被报道（表2）。CRISPR筛选显示，ARP3/ARP3B双敲除导致细胞增殖停滞，而ARPC5/5L缺失仅影响运动性，提示亚型功能冗余与特异性并存。

翻译后修饰的调控

Arp2/3复合体广泛接受磷酸化（如ARP2 T237/Y202、ARPC1B T21）、乙酰化和氧化修饰。例如，ARP3B（非ARP3）被MICAL2氧化后加速网络解聚；而ARPC1B磷酸化可增强成核活性（表3）。这些修饰可能解释不同细胞系中对抑制剂CK-666/869的敏感性差异。

开放性问题与展望

未来需解析亚型特异性调控机制，如ARPC3C的功能、磷酸化对NPFs选择性的影响，以及亚型在肿瘤微环境中的作用。结合冷冻电镜（cryo-EM）和空间转录组学技术，将推动对Arp2/3复合体在生理与病理中复杂角色的理解。

（注：全文基于原文内容缩编，专业术语与机制描述均与原文一致，未新增观点。）