m6A甲基化调控SLC22A3表达在乳腺癌干预中的保护机制研究

本研究针对乳腺癌中SLC22A3表达与m6A RNA甲基化的调控机制不明问题，通过TCGA数据分析和dCas13b-METTL3质粒定向编辑技术，揭示m6A甲基化通过稳定SLC22A3 mRNA抑制肿瘤恶性表型，为表观遗传治疗提供新靶点。

　　

乳腺癌作为全球女性发病率最高的恶性肿瘤，其分子机制研究始终是肿瘤学领域的焦点。尽管激素受体状态和HER2表达已为临床分型提供依据，但表观遗传调控在乳腺癌发生发展中的作用仍存在大量未知。近年来，RNA甲基化修饰（m⁶A）被证实可通过影响mRNA稳定性、剪接和翻译等过程参与肿瘤进程，然而其与溶质载体家族22成员3（SLC22A3）的相互作用机制尚未阐明。

中国科学院深圳先进技术研究院的研究团队在《Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular Basis of Disease》发表的研究中，首次系统揭示了m⁶A甲基化通过正向调控SLC22A3表达发挥乳腺癌抑制作用的分子机制。研究团队整合生物信息学分析与基因编辑技术，发现乳腺癌组织中SLC22A3表达显著低于癌旁组织，且与m⁶A阅读蛋白IGF2BP2水平呈正相关。通过构建靶向增强SLC22A3 mRNA m⁶A甲基化的dCas13b-METTL3（甲基转移酶样蛋白3）质粒，证实甲基化修饰可提升SLC22A3表达水平，进而抑制肿瘤细胞增殖迁移并诱导凋亡。研究还发现IGF2BP2过表达通过稳定m⁶A修饰的SLC22A3 mRNA增强其抑癌功能，并在自发乳腺癌转基因小鼠模型中验证了m⁶A-SLC22A3轴随肿瘤进展的动态变化规律。

关键技术方法包括：基于TCGA数据库的预后分析、dCas13b-METTL3质粒靶向甲基化编辑、IGF2BP2过表达实验、甲基化RNA免疫共沉淀测序（MeRIP-seq）和转录组测序（RNA-seq），以及FVB/N-Tg(MMTV-PyMT)自发乳腺癌小鼠模型的动态监测。

【研究结果】

1. 背景分析：TCGA数据显示SLC22A3在乳腺癌组织低表达，且与IGF2BP2呈正相关，提示m⁶A调控可能参与其表达调控。

2. 方法验证：dCas13b-METTL3系统成功增强SLC22A3 mRNA的m⁶A甲基化，导致其表达上调并伴随肿瘤细胞恶性表型抑制。

3. 机制解析：IGF2BP2过表达通过识别m⁶A修饰增强SLC22A3 mRNA稳定性，RNA-seq鉴定出25个下游效应基因。

4. 动物模型：小鼠乳腺癌进展过程中SLC22A3表达及其m⁶A修饰水平同步下降，印证临床观察结果。

【结论与意义】
该研究确立SLC22A3作为乳腺癌保护因子，阐明m⁶A-IGF2BP2-SLC22A3轴的表观遗传调控网络。创新性采用dCas13b-METTL3系统实现位点特异性m⁶A编辑，为表观遗传治疗提供新策略。研究不仅拓展了对乳腺癌异质性的认知，更为开发基于RNA甲基化的精准干预手段奠定理论基础。

研究团队特别致谢使用Figdraw绘制图表，并声明无利益冲突。该工作获得国家重点研发计划（2021YFA0911600）和深圳市科技计划项目等多方资助。