超级增强子介导的转录失调与代谢重编程在葡萄膜黑色素瘤中的调控机制

本研究针对葡萄膜黑色素瘤(UM)表观遗传机制不清的难题，通过整合组蛋白乙酰化修饰(ChIP-seq)和转录组分析，首次绘制了UM特异性超级增强子(SE)图谱。研究人员发现转录因子TFAP2A通过占据SLC7A8基因的SE区域驱动肿瘤代谢重编程，CRISPR/Cas9敲除实验证实其促癌功能，为UM精准治疗提供了新靶点。

　　

葡萄膜黑色素瘤(UM)作为成人最常见的眼内恶性肿瘤，具有高转移率和极差的预后，其分子机制尚未完全阐明。尽管已知GNAQ/GNA11等基因突变与UM发生相关，但表观遗传调控在UM中的作用仍如雾里看花。超级增强子(SE)作为基因组上的"调控开关"，在多种癌症中被发现可异常激活致癌基因，然而其在UM中的角色仍是未解之谜。

上海交通大学医学院附属第九人民医院的研究团队在《Communications Biology》发表的研究，首次系统解析了UM中SE的调控网络。通过整合染色质免疫沉淀测序(ChIP-seq)、转座酶可及染色质测序(ATAC-seq)和转录组测序(RNA-seq)等多组学技术，结合CRISPR/Cas9基因编辑和代谢组学分析，揭示了转录因子TFAP2A通过SE调控致癌基因表达和代谢重编程的关键机制。研究团队收集了临床UM组织样本和多种UM细胞系，采用CUT&Tag技术检测组蛋白修饰，并通过尾静脉注射构建小鼠转移模型验证基因功能。

Active landscape of SE profiles in uveal melanoma
通过H3K27ac标记的ChIP-seq分析，研究团队在UM细胞系中鉴定出1,085-1,422个SE区域，显著富集于TYRP1、MITF等黑色素细胞分化基因。Motif分析发现TFAP2A结合序列在SE区域高度富集，提示其可能作为核心调控因子。

TFAP2A-dependent epigenetic transcriptional profiles in UM
多组学整合分析显示，TFAP2A主要结合于内含子和基因间区的活性增强子区域。ChromHMM分析证实其结合位点富含H3K27ac和H3K4me1表观标记，61.55%的TFAP2A结合位点位于SE区域，显著高于典型增强子(21.4%)。

Focal amplification drives TFAP2A expression
临床样本免疫荧光显示TFAP2A在UM组织中高表达且呈核定位。TCGA数据分析发现TFAP2A拷贝数扩增与表达水平显著相关(Spearman r=0.63)，在UM中扩增频率最高。

TFAP2A promotes UM formation in vitro and in vivo
CRISPR/Cas9敲除TFAP2A显著抑制UM细胞增殖并促进凋亡，流式细胞术显示其调控细胞周期分布。小鼠模型证实TFAP2A缺失可抑制肿瘤生长，活体成像显示转移灶减少。

TFAP2A silencing inhibits UM metabolism
代谢分析显示TFAP2A敲除导致乳酸分泌减少50%，葡萄糖和谷氨酰胺摄取显著降低。气相色谱-质谱(GC-MS)检测发现多种氨基酸代谢物水平改变，提示TFAP2A调控代谢重编程。

研究发现SLC7A8是TFAP2A的关键下游靶基因，其SE区域在UM中呈现强H3K27ac信号。临床数据分析显示SLC7A8高表达与患者不良预后相关，功能实验证实其介导支链氨基酸转运，促进UM进展。

该研究首次绘制了UM的SE调控图谱，揭示TFAP2A-SLC7A8轴通过代谢重编程驱动肿瘤发生的新机制。不仅为理解UM表观遗传调控提供了新视角，更为开发靶向SE-代谢通路的精准治疗策略奠定了理论基础。特别是发现TFAP2A作为"主调控因子"通过SE激活致癌网络的特征，为其他癌症研究提供了重要参考。研究采用的组学整合分析方法和CUT&Tag等技术方案，也为表观遗传学研究提供了范式。这些发现将有助于开发针对UM特异性SE的小分子抑制剂或代谢干预策略，改善这种难治性肿瘤的临床预后。