细胞色素P450 1A1（CYP1A1）在生酮饮食调控肺癌中的生物学作用及机制研究

本研究针对生酮饮食（KD）影响肺癌代谢微环境的机制空白，通过CRISPR-Cas9基因编辑小鼠模型和体外细胞实验，首次揭示CYP1A1在KD诱导的肺癌细胞周期调控中的核心作用。研究发现KD通过激活AhR信号通路上调CYP1A1表达，进而调控cyclin D等细胞周期基因，为代谢干预肺癌治疗提供新靶点。

　　

肺癌作为全球癌症相关死亡的主要原因，其治疗面临代谢异质性的重大挑战。近年来，生酮饮食（KD）因其通过限制碳水化合物、提升脂肪代谢诱导酮体生成的特点，在癌症治疗中展现出独特潜力。然而，KD调控肺癌的具体分子机制尚不明确，特别是细胞色素P450家族（CYPs）这一参与外源物代谢和脂质氧化的关键酶家族，在KD与肺癌互作中的角色鲜有报道。韩国国立研究基金会支持的研究团队在《Life Sciences》发表的研究，首次系统揭示了CYP1A1在KD调控肺癌微环境中的生物学作用。

研究采用CRISPR-Cas9基因编辑构建肺癌小鼠模型，结合AAV载体递送技术，对比KD与高碳水饮食（HCD）对肿瘤的影响；通过RNA-seq转录组分析、免疫组化和体外细胞实验（A549和H460细胞系），采用β-羟基丁酸（BHB）模拟KD条件，结合AhR拮抗剂CH-223191处理，阐明CYP1A1的调控机制。

研究结果

1. KD特异性上调CYP1A1表达
   RNA-seq显示KD组肺癌组织中CYP1A1 mRNA水平较HCD组显著升高，蛋白印迹证实该现象独立于AhR蛋白量。体外实验中，低糖联合BHB处理同样诱导CYP1A1表达，提示酮体代谢与CYP1A1的关联性。

2. AhR依赖性调控机制
   在A549细胞中，CYP1A1上调依赖AhR的活化和核转位。使用AhR拮抗剂CH-223191可阻断此效应，证实经典AhR-CYP1A1信号轴在KD条件下的激活。

3. 细胞周期调控功能
   CYP1A1敲除的转录组分析显示，cyclin D等细胞周期相关基因表达显著改变，提示其通过调控G1/S期转换影响肿瘤增殖。

结论与意义
该研究阐明KD通过AhR-CYP1A1轴重塑肺癌代谢微环境的新机制：KD诱导的酮体代谢激活AhR信号，促进CYP1A1表达，进而通过调控细胞周期相关基因（如cyclin D）影响肿瘤进展。这不仅解释了KD抑制肺癌的部分分子基础，更将CYP1A1定位为代谢干预的潜在靶点。值得注意的是，CYP1A1作为双功能酶，既能代谢多环芳烃（PAHs）生成致癌物，又能通过ω-羟基化多不饱和脂肪酸参与氧化应激，其在不同饮食背景下的功能转换值得深入研究。研究为开发基于代谢调控的联合疗法提供了理论依据，但需警惕CYP1A1在特定突变背景（如BRAF V600E）下可能存在的促癌风险。未来需进一步解析CYP1A1下游效应分子网络及其与肿瘤微环境免疫特征的交互作用。