胆碱代谢相关基因对特征在肝细胞癌预后预测及个体化治疗中的创新应用

本研究针对肝细胞癌(HCC)预后评估和个体化治疗需求，通过机器学习优化LASSO-Cox回归模型，首次构建包含CHKA、PEMT等10个胆碱代谢相关基因(CMRGs)的预后特征。该特征能有效区分高低风险患者(AUC达0.749)，揭示高风险组免疫检查点上调、肿瘤突变负荷增加及对索拉非尼敏感但对顺铂耐药的独特治疗反应模式，为HCC精准治疗提供新策略。

　　

肝细胞癌(HCC)作为最常见的原发性肝癌类型，占全球癌症相关死亡的第三位，其五年生存率在晚期患者中仍不理想。尽管近年来靶向治疗和免疫检查点抑制剂(ICIs)取得进展，但患者预后仍存在显著异质性。这种临床困境部分源于缺乏可靠的预后生物标志物，以及肿瘤微环境特征的复杂性。更棘手的是，传统基于单基因表达的预测模型常因技术平台差异导致重复性差，且生物学解释性有限。在此背景下，胆碱代谢异常作为癌症代谢重编程的典型特征，已被证实与肿瘤发生发展密切相关——恶性细胞通过上调磷酸胆碱合成来满足其快速增殖的膜结构需求，但这一通路在HCC中的系统研究仍属空白。

为解决这一科学问题，邵阳市中心医院的研究团队在《Journal of Radiation Research and Applied Sciences》发表创新性研究，通过整合多组学数据和机器学习算法，首次构建了基于胆碱代谢相关基因对(CMRGP)的预后预测系统。这项研究不仅揭示了胆碱代谢与HCC免疫微环境的潜在关联，更为个体化治疗决策提供了分子层面的理论依据。

研究采用TCGA-HCC队列(374例肿瘤和50例癌旁组织)作为训练集，ICGC和GSE14520数据集作为外部验证。关键技术包括：(1)从KEGG等数据库筛选76个胆碱代谢相关基因(CMRGs)，鉴定49个差异表达基因；(2)通过排列组合生成168个基因对(CMRGPs)消除平台偏差；(3)使用LASSO-Cox回归和10折交叉验证构建预后模型；(4)CIBERSORT和ssGSEA算法分析免疫浸润特征；(5)pRRophetic包预测化疗敏感性差异。

研究结果方面：
3.1 CMRGPs与HCC亚型鉴定
通过共识聚类将患者分为两个分子亚型(Cluster 1/2)，Cluster 2患者具有更短的OS和PFS，且T分期、肿瘤分级更高。差异表达的49个CMRGs中，CHKA、MAPK3等促癌基因上调，而FOS、SLC22A1等抑癌基因下调。

3.2 预后特征的构建与验证
最终模型包含5对关键CMRGPs(涉及CHKA|PEMT等10个基因)，其中CHKA|PEMT等4对为危险因素(HR>1)，仅PDGFB|PLD2具有保护作用(HR<1)。该特征在训练集(AUC=0.749)、测试集(AUC=0.736)和ICGC队列(AUC=0.733)均显示优异预测性能。

3.3 风险评分与临床特征关联
高风险组集中了更多晚期(III-IV期)和高分级(3-4级)患者，多因素Cox证实风险评分是独立预后因素。整合肿瘤分期的列线图进一步提高了预测准确性。

3.4 功能富集分析
高风险组富集于IL-17信号通路、ECM-受体相互作用等促癌通路，而低风险组以脂肪酸代谢等抑癌通路为主，提示代谢-免疫串扰机制。

3.5 免疫浸润与突变特征
高风险组CD4⁺记忆T细胞、M2型巨噬细胞浸润增加，且与PD-1(PDCD1)、CTLA-4等免疫检查点表达正相关。TP53(36%)和CTNNB1(23%)是该组高频突变基因。

3.6 化疗敏感性预测
高风险组对14种药物(如顺铂、多柔比星)更敏感，但对axitinib和雷帕霉素耐药，为临床用药提供指导。

讨论部分强调，该研究首次系统阐释了胆碱代谢基因网络在HCC预后分层中的核心价值。创新性采用基因对策略克服了跨平台重复性问题，其中DGKZ和SARDH等基因为HCC中新发现的潜在靶点。值得注意的是，高风险组独特的免疫表型(如M2巨噬细胞富集)为其对ICIs的潜在响应提供了理论依据，而化疗敏感性谱则直接指导临床实践。局限性在于缺乏体内外机制实验，且TCGA数据存在地域偏倚。

这项研究的意义在于：一方面，10-CMRGP特征可作为HCC预后预测的液体活检标志物；另一方面，其揭示的代谢-免疫关联为开发靶向胆碱通路的新型联合治疗策略奠定基础。未来需通过多中心临床试验验证模型的普适性，并深入探究DGKZ等基因在HCC发生中的具体分子机制。