OX40与硫酸乙酰肝素结合增强CAR-T细胞对实体瘤的浸润及治疗效果

针对CAR-T细胞在实体瘤中渗透性差的难题，研究人员发现共刺激分子OX40可意外结合肿瘤细胞高表达的硫酸乙酰肝素(HS)。通过CRISPR-Cas9全基因组筛选和功能验证，证实OX40-HS相互作用能激活AKT/MAPK/NF-κB通路，显著提升CAR-T细胞的肿瘤浸润、持久性和抗肿瘤效果，为优化实体瘤免疫治疗提供新策略。

　　

尽管嵌合抗原受体（CAR）修饰的T细胞在B细胞恶性肿瘤治疗中成效显著，但其对实体瘤的疗效始终受限。最新研究通过整合抗原非依赖性的共刺激分子OX40，设计出新型CAR-T细胞，在小鼠模型中展现出对多种实体瘤的卓越杀伤效果。

令人意外的是，基于CRISPR-Cas9的全基因组筛选揭示：硫酸乙酰肝素（heparan sulfate, HS）——一种在实体瘤细胞表面高表达的糖胺聚糖，竟是OX40的全新配体。生化与细胞水平实验证实，OX40与HS的直接结合可激活AKT、MAPK和NF-κB三大关键信号通路。这种独特的"糖链-共刺激"相互作用不仅增强了T细胞与肿瘤的黏附能力，更显著提升了CAR-T细胞的功能性结合亲和力。

在动物实验中，表达OX40的CAR-T细胞展现出对实体瘤更强的浸润能力和持久存活特性，且该效应严格依赖于OX40-HS的分子互作。这项发现不仅揭示了糖基化修饰调控T细胞免疫的新机制，更为优化CAR-T疗法对抗实体瘤提供了创新性靶点——通过利用肿瘤微环境中天然存在的HS分子网络，或能突破当前免疫细胞治疗的渗透壁垒。