NR1H3介导高脂血症与慢性肾病协同加速血管炎症的机制及YBX2抗ROS通路的调控作用

研究人员针对高脂血症(HFD)和慢性肾病(CKD)协同加速血管炎症的机制不明问题，通过构建HFD联合5/6肾切除小鼠模型，结合转录组学和CRISPRi技术，首次揭示尿毒症毒素受体NR1H3通过上调86种线粒体ROS调节因子和48种细胞因子促进炎症，并发现新型抗ROS转录因子YBX2的负反馈机制。该研究为心肾代谢疾病提供了新靶点，发表于《Redox Biology》。

　　

心血管疾病是慢性肾病(CKD)患者的主要死因，而高脂血症(HFD)与CKD的协同作用会显著加剧血管炎症，但其分子机制尚不明确。更棘手的是，尿毒症毒素(UTs)在CKD患者体内蓄积后如何通过受体信号传导促进炎症，以及线粒体活性氧(ROS)网络如何参与这一过程，始终是领域内的研究空白。

美国天普大学医学院的研究团队通过构建HFD联合5/6肾切除的CKD小鼠模型，结合多组学分析和基因编辑技术，首次系统揭示了NR1H3受体在协同炎症中的核心地位。研究发现：HFD+CKD组小鼠主动脉中1179个基因异常上调，其中86个是CRISPRi鉴定的线粒体ROS调节因子，48个为促炎细胞因子基因。特别值得注意的是，7种高毒性UT受体（如CD1D、AHR、NR1H3等）的表达显著增加，其中NR1H3激动剂可上调12.2%的疾病相关基因，其强度远超经典训练免疫调节因子SET7（仅调控5.5%基因）。更引人注目的是，研究首次发现NR1H3能诱导新型RNA结合蛋白YBX2的表达——当YBX2缺陷时细胞ROS水平激增，而过表达YBX2则可抑制HFD+CKD诱导的27个促炎基因。这些发现不仅证实UT受体是训练免疫的新型启动子，还揭示了NR1H3-YBX2轴作为炎症"刹车系统"的双向调控机制。

研究主要采用5/6肾切除构建CKD小鼠模型，配合高脂饮食诱导代谢异常；通过主动脉RNA-seq获取转录组数据，并利用IPA和Metascape进行通路分析；结合NIH-GEO公共数据集验证UT受体敲除效应；采用CRISPRi技术验证YBX2的ROS调控功能；通过DCFDA荧光探针检测人主动脉内皮细胞ROS水平。

在结果部分，研究首先揭示HFD+CKD协同激活18条代谢相关通路（如电子传递链、线粒体翻译等），其强度远超单一疾病状态。随后发现86个线粒体ROS调节因子的异常上调，证实氧化应激是协同炎症的关键介质。尤为重要的是，研究者锁定CD1D、NR1H3等UT受体与44种细胞因子的共表达网络，并通过基因缺陷实验证实这些受体能调控5%-12%的疾病基因。最后突破性发现YBX2作为NR1H3下游的新型抗氧化转录因子，可通过抑制NLRP3等炎症体组件发挥保护作用。

这项研究开创性地提出"UT受体-训练免疫-ROS网络"三位一体的协同炎症模型，不仅解释了HFD与CKD临床共病患者心血管风险激增的机制，还为开发靶向NR1H3-YBX2轴的疗法提供了理论依据。鉴于YBX2仅在双重病理状态下被特异性激活的特性，该发现对精准治疗策略的设计具有重要指导价值。论文中揭示的141个ROS调节因子数据库，更为氧化应激相关疾病的靶点筛选提供了宝贵资源。