NIPSNAP1/2通过线粒体健康监测促进健康衰老的独立于线粒体自噬的新机制

本研究针对线粒体功能障碍如何影响自然衰老这一关键问题，通过构建Nipsnap1/2双敲除（DKO）小鼠模型，揭示了NIPSNAP蛋白家族通过调控线粒体稳态（独立于Parkin依赖的线粒体自噬途径）延缓器官纤维化、炎症和代谢紊乱的新机制，为健康衰老干预提供了新靶点。

　　

论文解读
随着全球人口老龄化加剧，如何延长健康寿命而非单纯延长生存时间成为重大科学挑战。线粒体作为细胞的能量工厂，其功能衰退被认为是衰老的核心特征之一，与阿尔茨海默病、帕金森病等退行性疾病密切相关。尽管已知线粒体自噬（mitophagy）是清除损伤线粒体的关键途径，但线粒体稳态调控衰老的具体机制仍存在大量未知。尤其令人困惑的是，NIPSNAP蛋白家族（包含NIPSNAP1和NIPSNAP2两个高度同源成员）虽被报道参与线粒体自噬信号传递，但其在生理性衰老中的作用始终未被阐明。

为解决这一问题，武汉大学人民医院等机构的研究人员通过交叉育种CRISPR/Cas9技术构建的Nipsnap1^-/-
和Nipsnap2^-/-
小鼠，首次获得Nipsnap1/2双敲除（DKO）模型。研究发现，24月龄DKO小鼠出现体重减轻、肌力下降等早衰表型，伴随心脏、肝脏和肾脏的纤维化加剧。令人意外的是，尽管DKO小鼠线粒体功能受损（表现为氧化磷酸化能力下降和糖酵解代偿性增强），Parkin蛋白显著堆积，但线粒体自噬活性并未受影响。RNA-seq分析揭示，DKO小鼠存在能量耗竭相关的促衰老转录重编程，最终导致恶病质样代谢重塑。该成果发表于《Metabolism》，证实NIPSNAP1/2通过非经典途径维持线粒体健康，为延缓器官衰老提供了新理论依据。

关键技术方法
研究采用CRISPR/Cas9基因编辑构建DKO小鼠，通过Western blot和免疫组化验证基因敲除效率；利用Seahorse能量代谢分析仪检测线粒体呼吸功能；采用RNA-seq解析转录组变化；通过组织病理学和生化指标评估器官衰老特征。

研究结果

1. 同时缺失NIPSNAP1/2损害线粒体功能
   蛋白表达谱显示NIPSNAP1在肝脏、脑和肾脏高表达，NIPSNAP2在心脏富集。DKO小鼠线粒体复合物I和IV活性降低，ATP生成减少，但线粒体自噬标志物LC3-II/LC3-I比值无变化。

2. NIPSNAP1/2缺失加速系统性衰老
   24月龄DKO小鼠出现显著虚弱表型：体重比野生型降低15%，握力下降30%，自发活动减少50%。组织学分析显示心脏胶原沉积增加2倍，肝脏炎症因子IL-6升高3倍。

3. 促衰老转录组重编程
   RNA-seq发现DKO小鼠能量代谢相关通路（如AMPK、mTOR）显著失调，线粒体未折叠蛋白反应（UPR^mt
   ）激活，同时检测到肌肉萎缩基因Atrogin-1表达上调。

结论与意义
该研究突破性地揭示NIPSNAP1/2通过非线粒体自噬依赖的机制——可能是通过调控UPR^mt
和能量代谢平衡——维持线粒体稳态。这种功能冗余的同源蛋白协同作用模式，解释了为何单一基因敲除未能显现显著表型。发现为理解衰老过程中线粒体质量控制的复杂性提供了新视角，提示靶向NIPSNAP通路或可同时改善多器官衰老，这对开发抗衰老干预策略具有重要转化价值。