基于机器学习和精准医学的COVID-19重症及死亡预测模型：NLRP3/IL18炎症小体基因变异的调控作用

本研究针对COVID-19重症化预测难题，整合影像学、炎症生物标志物（NLR/CRP/ferritin）及NLRP3(rs10754558/rs10157379)、IL18(rs360717/rs187238)基因变异数据，构建神经网络模型（AUC达0.930），揭示遗传变异通过炎症通路/SSC（症状复合体）间接影响预后的机制，为精准诊疗提供新策略。

　　

新型冠状病毒肺炎（COVID-19）的临床结局存在高度异质性，部分患者会快速进展为急性呼吸窘迫综合征（ARDS）甚至死亡，而年龄、肥胖、炎症风暴等已知风险因素仍无法完全解释这种差异。更棘手的是，临床缺乏能早期预测重症化的可靠工具。近年来，炎症小体（inflammasome）尤其是NLRP3-IL18通路被发现在病毒感染中起关键作用，但其基因变异如何通过调控免疫反应影响COVID-19预后尚不明确。

针对这一科学难题，巴西隆德里纳大学的研究团队开展了一项创新性研究，通过整合多组学数据构建机器学习模型。研究招募了528例COVID-19患者（非重症220例，重症308例），收集临床指标（血氧饱和度SpO₂、症状复合体SSC评分）、影像学特征（胸部CT改变CCTA）、炎症标志物（中性粒细胞/淋巴细胞比值NLR、C反应蛋白CRP、铁蛋白ferritin）及NLRP3/IL18基因位点（rs10754558等4个SNV）数据。采用结构方程模型解析变量间因果关系，并开发神经网络（NN）预测工具。

主要技术方法

1. 队列研究：纳入经RT-PCR确诊的COVID-19患者，按WHO标准分为非重症/重症组
2. 基因分型：采用TaqMan探针法检测NLRP3(rs10754558/rs10157379)和IL18(rs360717/rs187238)SNV
3. 机器学习：构建包含临床特征、生物标志物和基因数据的神经网络模型，以ROC曲线评估预测效能

研究结果

人口学与临床特征
重症组患者年龄更大（62.3±14.1岁）、男性占比高（65.2%）、合并症更多（T2DM 38.6% vs 21.4%），且SpO₂显著降低（89% vs 94%）、SSC评分更高（7.2±2.1 vs 4.8±1.9）。炎症标志物NLR、CRP、ferritin在重症组均升高1.5-2倍（p<0.001）。

遗传变异的影响路径
结构方程模型显示：

• IL18 rs360717（GA型）和rs187238（GC型）通过上调NLR/CRP间接加重病情（效应量β=0.18）
• NLRP3 rs10754558（CG型）通过降低SSC保护作用（β=-0.22）但增强SARS病理过程（β=0.31）产生双向调控
• 49.5%的病情严重程度变异可由SpO₂（负相关）、CCTA、年龄（正相关）等解释

预测模型效能
神经网络模型对重症和死亡的预测AUC分别达0.930（95%CI 0.912-0.948）和0.927（0.908-0.945），显著优于传统临床评分。当加入基因变异数据后，模型特异度提高12.7%。

结论与意义
该研究首次证实NLRP3/IL18基因变异通过"炎症生物标志物-SSC-SARS"三级网络调控COVID-19预后。IL18变异主要驱动炎症反应，而NLRP3变异通过影响症状复合体（SSC）这一进化保守的防御机制发挥作用。所开发的机器学习模型整合了遗传与临床多维数据，将重症预测准确率提升至93%，为临床分层诊疗提供了智能化工具。论文发表于《Human Immunology》，为理解COVID-19个体差异的分子机制开辟了新视角，也为其他感染性疾病的精准预测提供了范式。