限时进食纠正高脂饮食诱导的皮质-海马活动解耦以改善记忆功能

推荐：为解决高脂饮食(HFD)导致记忆障碍的机制问题，研究人员开展限时进食(TRF)对皮质-海马神经可塑性影响的研究。通过多光子成像和化学遗传学技术，发现TRF通过调节糖皮质激素受体(GR)磷酸化(S134/S226)平衡，逆转HFD引起的海马(dCA1)过度激活与皮层(S1)抑制，恢复记忆功能。该研究为肥胖相关认知障碍提供非药物干预策略。

　　

现代生活方式中全天候的高热量饮食已成为全球肥胖流行的主要推手，这种"致肥胖饮食"不仅扰乱代谢节律，更对大脑认知功能产生深远影响。青少年时期是大脑发育关键窗口，但零食文化盛行导致许多青少年养成随时进食高糖高脂食物的习惯，这种饮食模式如何影响记忆的神经机制尚不明确。更令人担忧的是，尽管学校推行多种营养计划，肥胖率仍在攀升，而肥胖相关的神经功能障碍往往难以早期发现和有效干预。动物研究表明，全天自由摄食高热量食物会破坏与记忆编码相关的生物节律和神经结构，但能否通过调整进食节律来逆转这些损害仍是未解之谜。

法国国家科学研究中心等机构的研究团队在《eBioMedicine》发表重要成果，通过长达12周的纵向研究，首次揭示限时进食(TRF)可纠正高脂高糖饮食(HFS)导致的皮质-海马神经活动解耦，从而改善记忆功能。研究人员采用多时间点行为测试、活体多光子成像、化学遗传学操控和GR磷酸化突变小鼠模型，发现HFS通过改变GR的S134/S226磷酸化比例，导致感觉皮层(S1)神经元抑制和海马(dCA1)过度激活，而TRF能特异性逆转这种双向异常。

关键技术方法包括：(1)对C57BL6J小鼠进行12周饮食干预(4周TRF)；(2)通过Thy1-YFP转基因小鼠进行皮层和海马树突棘活体成像；(3)使用Fos-TRAP2;Ai14双转基因小鼠标记记忆相关神经元；(4)化学遗传学(DREADD)调控S1和dCA1神经元活动；(5)GR磷酸化位点突变小鼠(S134A)验证分子机制；(6)免疫荧光分析GR磷酸化状态。

时间限制进食改善HFD诱导的记忆损伤
研究发现，从断奶期开始自由摄食HFS的小鼠在成年后出现物体识别记忆(NOR)和情境恐惧记忆(FC)缺陷，而改为每天2小时TRF(活跃期)4周后，尽管仍食用相同HFS，记忆功能完全恢复。TRF使HFS小鼠的昼夜进食节律恢复正常，但不改变总热量摄入，说明时间而非热量限制是关键。

TRF逆转皮质-海马树突棘重塑异常
通过活体成像发现，HFS导致S1皮层出现树突棘大量丢失(消除率增加95%，p<0.0001)，而dCA1海马区则异常增生(新增率提高210%，p<0.0001)。TRF使S1新增棘比例提升1.5倍(p=0.003)，同时将dCA1新增棘减少67%(p<0.0001)，表明TRF能双向调节不同脑区的结构可塑性。

神经元活动模式的重编程
c-Fos标记显示HFS使S1神经元激活减少40%(p=0.005)，dCA1增加70%(p=0.01)。通过Fos-TRAP技术追踪记忆印迹细胞发现，TRF使HFS小鼠S1记忆细胞再激活率提高2.1倍(p=0.0001)，dCA1降低1.9倍(p=0.0007)，证实TRF能重建皮质-海马功能耦合。

化学遗传学验证功能关联
在S1表达激活型DREADD(hM3Dq)或在dCA1表达抑制型DREADD(hM4Di)，均能模拟TRF效果改善HFS小鼠记忆。但同时在两个脑区激活神经元则无效，证明必须抑制过度活跃的dCA1才能恢复记忆功能(p=0.02)。

GR磷酸化介导的双向调控
HFS降低S1中GR的S134磷酸化(与BDNF信号相关)而增加dCA1的S226磷酸化(促炎通路)。TRF特异性逆转S134异常(p=0.01)，但对S226无影响。GR S134A突变小鼠即使接受TRF也无法改善记忆，证实该位点是TRF发挥作用的关键分子开关(p<0.0001)。

这项研究首次阐明，致肥胖饮食通过破坏GR磷酸化平衡导致皮质-海马神经活动解耦，而简单调整进食时间即可重建这种功能连接。从转化医学角度看，限时进食策略比传统节食更易实施，尤其适合青少年肥胖干预。分子层面发现GR的S134磷酸化是记忆恢复的必需环节，为开发靶向该位点的抗肥胖认知障碍药物提供新思路。研究也提示，未来需要验证TRF对人类青少年认知健康的长期效益，并探索与其他神经退行性疾病(如阿尔茨海默病)中GR信号异常的关联性。