甘草苷通过调控海马区BDNF/Bcl-2/Bax通路改善卒中后抑郁大鼠神经元凋亡的机制研究

本研究针对卒中后抑郁(PSD)缺乏安全有效治疗药物的临床难题，探讨了甘草苷(liquiritin)通过调节海马区脑源性神经营养因子(BDNF)和凋亡相关蛋白(Bcl-2/Bax)表达改善PSD的分子机制。研究发现甘草苷可显著提升抑郁大鼠体重、蔗糖偏好率和旷场活动度，其作用与上调BDNF/Bcl-2表达、抑制Bax介导的神经元凋亡密切相关，为开发新型抗抑郁中药提供了重要理论依据。

　　

卒中后抑郁(Post-stroke depression, PSD)作为脑卒中最常见的神经精神并发症，影响着超过30%的幸存者生活质量。传统抗抑郁药存在性功能障碍、撤药反应等严重副作用，而中药甘草中的活性成分甘草苷(liquiritin)虽在抗抑郁方面展现出潜力，但其对PSD的作用机制尚不明确。这一科学问题引起了研究人员的关注。

大理大学的研究团队在《Cerebral Circulation - Cognition and Behavior》发表的研究中，创新性地构建了大脑中动脉闭塞(MCAO)联合慢性不可预知温和应激(CUMS)的PSD大鼠模型。通过为期6周的实验，发现甘草苷治疗可显著改善抑郁样行为，其机制与调节海马区BDNF/Bcl-2/Bax信号通路密切相关。这项研究为开发基于天然产物的PSD治疗策略提供了重要依据。

研究采用MCAO手术建立脑卒中模型，结合CUMS和孤养方式诱导PSD。通过蔗糖偏好实验(SPT)和旷场实验(OFT)评估行为学改变，运用Western blot和免疫荧光技术检测海马区BDNF、Bcl-2（抗凋亡蛋白）和Bax（促凋亡蛋白）表达变化。实验设立正常对照组、卒中组、PSD组、甘草苷组、艾司西酞普兰(escitalopram)组和生理盐水(NS)组，每组13只SD大鼠。

行为学指标显示，PSD组大鼠体重、蔗糖消耗量和自主活动度均显著降低，而甘草苷干预后这些指标明显改善，效果与临床常用抗抑郁药艾司西酞普兰相当。免疫荧光分析揭示甘草苷组海马区BDNF和Bcl-2阳性神经元数量显著增加，Bax阳性细胞减少。Western blot结果进一步证实，甘草苷可上调BDNF和Bcl-2蛋白表达，同时抑制Bax表达，这种调节作用与艾司西酞普兰组无统计学差异。

讨论部分指出，海马区神经元凋亡是PSD发生发展的关键环节。Bcl-2/Bax比值下降会导致线粒体膜通透性增加，触发细胞凋亡级联反应。BDNF作为神经营养因子的核心成员，其表达水平与神经可塑性密切相关。本研究首次证实甘草苷通过"BDNF↑-Bcl-2↑/Bax↓"的多靶点调控网络抑制海马神经元凋亡，这可能是其改善PSD症状的结构基础。

值得注意的是，虽然艾司西酞普兰在临床上疗效确切，但其胃肠道副作用、性功能障碍等不良反应限制了长期应用。相比之下，甘草苷作为传统中药活性成分，展现出与之相当的抗抑郁效果且安全性更高。该研究不仅阐明了甘草苷治疗PSD的分子机制，也为开发具有自主知识产权的抗抑郁中药新药提供了科学依据。未来研究可进一步探索甘草苷对神经发生和突触可塑性的影响，以及其与其他神经保护通路的交互作用。