急慢性应激诱导大鼠行为与神经血管特征差异的性别特异性研究

推荐：研究人员针对应激如何通过血脑屏障(BBB)影响行为与神经炎症这一关键问题，开展急慢性应激(uCMS)对大鼠前额叶皮层(PFC)影响的系统性研究。结果揭示急性应激引发雄性焦虑和两性主动应对策略，慢性应激导致雄性抑郁样行为，并首次发现雌性通过上调claudin-5实现BBB代偿机制，为应激相关精神障碍的性别差异治疗提供新靶点。

　　

现代社会中，应激已成为诱发抑郁、焦虑等精神障碍的核心因素。世界卫生组织报告显示，全球每8人中就有1人受精神疾病困扰，其中抑郁和焦虑最为常见。值得注意的是，这些疾病存在显著性别差异：女性更易患应激相关障碍，但男性自杀率更高。尽管已知应激会改变神经元形态和功能，但关于非神经元成分——尤其是血脑屏障(BBB)在精神疾病中的作用仍知之甚少。BBB作为中枢神经系统的"守门人"，其紧密连接蛋白（如claudin-5、occludin）的异常与神经炎症和神经病理学恶化密切相关。然而，急慢性应激如何通过不同机制影响BBB完整性并导致行为差异，仍是未解之谜。

为解决这一科学问题，来自葡萄牙科英布拉大学的研究团队在《Behavioural Brain Research》发表重要成果。研究采用6小时急性束缚应激和6周不可预测慢性温和应激(uCMS)模型，结合旷场实验(OFT)、强迫游泳实验(FST)等行为学评估，以及Western blot、ELISA等技术，系统分析了大鼠前额叶皮层(PFC)中BBB相关蛋白和炎症标志物的变化。

行为学结果
急性应激诱导雄性大鼠产生焦虑样行为（中心区域探索时间减少40.9±5.3秒 vs 对照62.1±4.8秒），而uCMS未引发焦虑。有趣的是，急性应激使两性在FST中不动时间显著减少（雄性62.8±15.4秒 vs 对照133.7±14.1秒），表现为主动应对策略；而uCMS仅使雄性不动时间增加27%（249.3±8.7秒 vs 对照195.9±12.2秒），呈现抑郁样表型。

分子机制发现

1. 神经炎症指标：急慢性应激均未显著改变肿瘤坏死因子-α(TNF-α)和胶质纤维酸性蛋白(GFAP)水平，但雄性uCMS组GFAP有降低趋势。
2. 补体系统：血清和PFC中补体C3水平无变化，但uCMS使雄性C3a受体(C3aR)表达降低36.5%。
3. BBB关键蛋白：急性应激使两性occludin表达降低约30%，血管内皮生长因子(VEGF)水平下降（雄性47.1%，雌性28.2%）；而uCMS特异性地使雌性claudin-5表达上调31.6%，提示BBB代偿性修复机制。

讨论与意义
该研究首次系统比较了急慢性应激对BBB的差异化影响：急性应激通过下调occludin和VEGF破坏BBB完整性，而慢性应激触发雌性特异性claudin-5上调，这种性别特异性代偿机制可能解释为何雌性对慢性应激更具抵抗力。发现C3aR在雄性uCMS模型中的下调，为补体系统参与应激反应的性别差异提供了新证据。

研究创新性地将行为表型与BBB分子变化相关联，为理解"应激-神经血管改变-精神症状"的因果链条提供了实验依据。临床转化方面，claudin-5和C3aR可能成为开发性别特异性抗抑郁药物的新靶点，而VEGF的应激敏感性提示其可作为BBB功能障碍的早期生物标志物。未来研究可进一步探索不同脑区BBB变化的异质性，以及激素调控在性别差异中的作用机制。