目睹应激促进小鼠杏仁核复合体与背侧海马年龄及性别依赖的行为与神经功能改变

【编辑推荐】为解析社会应激对抑郁行为的性别与发育阶段特异性影响，研究团队采用目睹社会挫败应激（WSDS）模型，发现青春期（PND 21）暴露导致成年期更显著的杏仁核复合体ΔFosB表达下降及行为异常，而成年期（PND 60）暴露则呈现性别依赖性抵抗，为应激相关精神障碍的精准干预提供新依据。

　　

研究背景与意义
现代社会压力已成为精神健康的重要威胁，其中"旁观者压力"——通过目睹他人遭遇社会挫败产生的间接应激，尤其值得关注。抑郁障碍全球患者达2.8亿，女性患病率显著高于男性（4.54% vs 2.96%），但传统社会挫败动物模型因依赖直接攻击行为，难以模拟人类复杂的社会压力场景，更无法解释女性高易感性的神经机制。更棘手的是，青春期作为大脑发育关键窗口，此阶段应激是否导致不可逆损伤尚不明确。

针对这些空白，圣保罗州大学的研究团队创新性采用"目睹社会挫败应激（Witness Social Defeat Stress, WSDS）"模型，首次系统比较了瑞士韦伯斯特小鼠在青春期（出生后21天，PND 21）和成年期（PND 60）暴露于WSDS后，杏仁核复合体与背侧海马这两个情绪调控核心脑区的功能变化。这项发表于《Physiology》的研究，揭示了应激反应的"时间窗-性别"双维度调控规律。

关键技术方法
研究设置两个实验：实验1对成年期小鼠（PND 58-60）实施10天WSDS，通过皮毛状态评分、筑巢行为、新物体探索等评估抑郁样行为，并检测ΔFosB（慢性神经激活标记物）在脑区的表达；实验2让青春期小鼠（PND 21）接受相同应激，待其发育至成年（PND 58-62）后重复检测。采用三因素重复测量ANOVA分析应激条件、时间与性别的交互效应，样本来自圣保罗州大学实验动物中心。

主要研究发现

1. 行为学改变呈现发育阶段特异性
青春期暴露组在成年后表现出更持久的异常：雄性皮毛评分下降23%（p<0.01），筑巢能力降低35%，而雌性在新物体探索中回避行为增加2.1倍。成年期暴露组则显示"性别抵抗"现象——雌性皮毛质量与对照组无差异，但雄性仍出现显著退化。

2. 神经激活标记物ΔFosB的时空异质性
WSDS导致所有应激组杏仁核复合体ΔFosB表达下降，但青春期暴露雄性降幅达42%，显著高于成年暴露组（28%）。背侧海马呈现相反模式：成年雌性在此区域ΔFosB降低最显著（31% vs 青春期雌性19%），提示海马应激响应存在"雌性成年敏感窗"。

3. 应激强度与发育阶段的非线性关系
通过构建"应激反应曲线"，研究发现青春期暴露产生类似"天花板效应"的持续损伤，而成年期反应符合倒U型曲线——适度应激下雌性表现出神经可塑性代偿，这与临床发现女性抑郁患者海马体积早期增大、后期萎缩的动态变化高度吻合。

结论与展望
该研究首次阐明WSDS通过差异化调控杏仁核复合体与背侧海马神经激活模式，产生年龄与性别依赖的行为输出。特别重要的是，发现青春期应激会导致"神经印记"长期存留，这为解释青少年期创伤增加成年抑郁风险提供了分子基础。研究提出的"应激敏感窗"概念，为开发性别特异性、发育阶段适配的抗抑郁策略指明新方向。

方法论上，WSDS模型克服了传统社会挫败需直接身体接触的局限，尤其适用于女性高抑郁易感性机制研究。未来研究可结合单细胞测序技术，解析ΔFosB阳性神经元亚群的转录组特征，为精准医学干预提供靶点。圣保罗州大学团队这项工作，标志着应激研究从"单一维度"向"发育-性别"多维解析的重要跨越。