亚麻醉剂量氯胺酮通过突触可塑性增强神经性厌食症持续抵抗力的机制：基于小鼠模型突触电镜分析的新发现

本研究针对神经性厌食症（AN）高复发率与缺乏有效药物治疗的临床难题，通过小鼠活动性厌食（ABA）模型，揭示了亚麻醉剂量氯胺酮（30 mg/kg）通过调控前额叶皮层（mPFC）突触GluN2B-NMDARs和drebrin的亚细胞定位，双向调节mPFC→mDS（抑制过度运动）与mPFC→DRGABA （促进进食）通路，实现>15天的持续抗复发效果。电镜分析首次发现氯胺酮可增强海马GABA能抑制性突触形成，为开发AN靶向治疗提供新思路。

　　

神经性厌食症（AN）是一种致死率仅次于阿片过量的精神疾病，患者表现出强迫性进食限制、过度运动和严重体重下降。尽管认知行为疗法有一定效果，但约25%的患者会复发，且目前尚无公认的药物治疗方案。更令人担忧的是，青春期女性发病率显著高于男性，而传统苯二氮卓类抗焦虑药因无法靶向α4βδ-GABA_A
受体亚型而疗效不佳。在这一背景下，研究人员将目光投向了具有快速抗抑郁效应的氯胺酮——早在1998年就有临床报告显示其可能缓解AN症状，但机制始终未明。

纽约大学的研究团队利用活动性厌食（ABA）小鼠模型，首次系统阐明了亚麻醉剂量氯胺酮产生持续抗复发效应的神经机制。通过结合行为学分析、化学遗传学调控和高分辨率电子显微镜技术，他们发现：单次注射30 mg/kg氯胺酮可显著增强小鼠对ABA复发的抵抗力，这种效应持续超过15天，表现为进食增加、运动减少和体重改善。电镜分析揭示，氯胺酮通过双重机制发挥作用：一方面促进mPFC区锥体细胞树突棘内GluN2B-NMDARs（含GluN2B亚基的NMDA受体）和F-肌动蛋白结合蛋白drebrin的胞质池积累，增强mPFC→DR_GABA
通路（促进进食）的兴奋性；另一方面通过抑制GABA能中间神经元活动，减弱mPFC→mDS通路（驱动过度运动）的活性。尤为重要的是，这些变化发生在突触附近（<1μm）而非突触膜上，既能快速强化突触可塑性，又避免稳态兴奋性失衡。

研究采用的关键技术包括：1）ABA三周期诱导模型（评估不同发育阶段的治疗窗口）；2）化学遗传学通路特异性调控（验证mPFC两条对立通路的功能）；3）免疫电镜定量分析（定位GluN2B和drebrin的亚细胞分布）；4）相关性分析（连接突触变化与行为改善）。

主要研究发现如下：

1. GluN2B的时空重分布：高效剂量氯胺酮使锥体细胞突触GluN2B胞质池增加3倍，且与进食改善呈正相关（r=0.65），而低剂量组反而呈现负相关（r=-0.74），表明剂量依赖性双向调控。
2. Drebrin的枢纽作用：氯胺酮上调drebrin在GABA能中间神经元突触的表达，其水平与运动抑制显著负相关（r=-0.8），提示通过阻断NMDA受体膜定位削弱抑制性调控。
3. 海马GABA突触可塑性：首次发现跑轮运动本身能促进海马锥体细胞PV⁺
   （含小清蛋白）GABA突触形成，而氯胺酮可强化此效应，进一步抑制过度运动。
4. 年龄依赖性疗效：青春期中期单次给药即可生效，而晚期需连续3天给药，为临床用药时机提供参考。

这项发表于《Physiology》的研究具有多重意义：首先，阐明氯胺酮通过突触纳米级重构产生持续疗效的机制，突破传统药物"急性作用"的认知框架；其次，发现mPFC两条平行通路的拮抗性调控模式，为理解神经精神疾病的环路失衡提供新范式；最后，揭示运动本身诱导的GABA突触可塑性可与药物协同增效，为结合运动疗法的临床实践提供理论依据。未来研究需明确GluN2B/drebrin变化是否特异存在于mPFC→DR_GABA
投射神经元，并探索α4βδ-GABA_A
受体与氯胺酮的协同潜力。这些发现不仅为AN治疗开辟新途径，对抑郁症、强迫症等共病机制研究也有重要启示。