雷公藤根茎中新型黄烷醇-羟基酪醇杂合体与二萜类化合物的抗神经炎症作用及NF-κB/IL-1β调控机制研究

本研究针对神经退行性疾病中神经炎症的关键病理环节，从雷公藤（Tripterygium hypoglaucum）根茎中分离出7种新型化合物（包括4种黄烷醇-羟基酪醇杂合体和3种二萜类），通过LPS诱导的BV-2小胶质细胞模型证实其通过抑制NF-κB磷酸化和IL-1β表达显著降低NO等炎症因子释放，分子对接显示强靶点结合力，为开发神经退行性疾病治疗药物提供了结构多样的候选分子。

　　

神经炎症是阿尔茨海默病和帕金森病等神经退行性疾病的核心病理机制，其中小胶质细胞过度活化导致的NF-κB信号通路激活和IL-1β等促炎因子释放是关键环节。尽管雷公藤（Tripterygium hypoglaucum）在传统医学中用于抗炎治疗，但其根茎中非三萜类成分的抗神经炎症潜力尚未充分挖掘。云南的研究团队通过LC-MS导向分离技术，首次从该植物根茎水溶性部位鉴定出4种结构新颖的黄烷醇-羟基酪醇杂合体（1-2）和3种二萜类化合物（5-7），并系统阐明了其通过差异调控NF-κB/IL-1β通路发挥抗神经炎症作用的分子机制。

研究采用HRESIMS、NMR结合量子化学ECD计算解析化合物结构，通过LPS诱导的BV-2小胶质细胞模型评估活性。结果显示所有化合物均显著抑制NO产生，其中黄烷醇衍生物1-4通过降低磷酸化NF-κB（p-NF-κB）表达阻断NF-κB激活，而二萜类5-7则选择性抑制IL-1β表达。特别值得注意的是，二萜5还能协同抑制IL-6、IL-10和COX-2等炎症介质。分子对接分析进一步揭示这些化合物与靶蛋白具有高结合能（-7.0至-9.5 kcal/mol）和优良的类药性参数（Log P 1.5-3.8），其中化合物5与IL-1β的结合模式显示其通过氢键网络稳定作用于蛋白活性口袋。

LC-MS分析
通过液相色谱-质谱联用技术（LC-MS）对Fr.5组分进行分子特征分析，确定黄烷醇类为优势成分，并指导后续分离纯化。

结构解析
运用600 MHz NMR结合HRESIMS数据解析化合物绝对构型，其中化合物1-2的C-2位相对构型通过³
J_H-2,H-3
耦合常数（7.8 Hz）确定为反式，并通过量子化学ECD计算验证了2''R构型。

抗神经炎症活性
在10 μM浓度下，化合物1-7使LPS诱导的NO产量降低34.7%-62.1%，其中二萜5效果最显著（IC₅₀
6.2 μM）。Western blot显示1-4使p-NF-κB蛋白表达量下降41%-58%，而5-7使IL-1β mRNA水平降低2.1-3.3倍。

分子对接
采用Autodock Vina软件模拟化合物与NF-κB p65亚基（PDB 1NFK）和IL-1β（PDB 9ILB）的相互作用，发现黄烷醇1的B环羟基与Arg307形成关键盐桥（结合能-8.7 kcal/mol），而二萜5的α,β-不饱和酮结构与IL-1β的Tyr¹²⁰
产生π-π堆积作用。

该研究首次揭示雷公藤根茎中黄烷醇-羟基酪醇杂合体通过调控NF-κB通路、二萜类通过抑制IL-1β产生发挥协同抗神经炎症作用，不仅拓展了该药用植物的活性成分谱系，更重要的是为开发具有多靶点作用特征的神经退行性疾病治疗药物提供了先导化合物。特别值得注意的是，化合物5展现出的广谱抗炎特性（同时抑制IL-1β/IL-6/COX-2）提示其可能成为治疗神经炎症相关疾病的优势候选分子。研究成果发表于《Phytochemistry》，为传统中药现代化研究提供了范式。