26RFa调控肽在雌雄小鼠全身分布的3D成像研究揭示其生理功能新机制

本研究通过构建26RFa-tdTomato转基因小鼠模型，结合iDISCO+三维成像技术，首次系统绘制了调控肽26RFa在雌雄小鼠全身器官/组织的分布图谱。研究发现26RFa不仅广泛分布于下丘脑等中枢神经系统区域，还存在于胃肠道、肝脏、生殖系统等外周组织，为揭示其在能量代谢、葡萄糖稳态及神经内分泌调控中的新功能提供解剖学依据。

　　

在神经内分泌研究领域，26RFa（又称QRFP）作为Arg-Phe-酰胺基团（RFamide）肽家族成员，自20年前从蛙脑提取物中发现以来，一直是科学家关注的焦点。这种26氨基酸肽通过其唯一已知的高亲和力受体GPR103，参与调控能量代谢、葡萄糖稳态和体温调节等关键生理过程。然而，尽管已有研究揭示26RFa在中枢神经系统（特别是下丘脑的室旁核（VMH）和外侧下丘脑区（LHA））的表达，但其在全身的完整分布图谱仍存在显著空白。这种知识缺口严重限制了对其多系统生理功能的全面理解，特别是在外周器官中的作用机制。

为解决这一科学问题，来自法国鲁昂大学和INSERM U1239的研究团队创新性地构建了26RFa-tdTomato转基因小鼠模型，结合先进的iDISCO+三维透明化成像技术，首次实现了对26RFa表达细胞在完整生物体内的全景式可视化。这项发表在《Peptides》上的研究不仅填补了该领域的知识空白，更意外发现了26RFa在肾脏、肺脏等多个未被探索器官中的存在，为开辟新的研究方向奠定了基础。

关键技术方法包括：1）利用26RFa^+/–
(iCre knock-in)与tdTomato报告基因小鼠杂交构建特异性标记模型；2）采用iDISCO+组织透明化技术实现全器官三维成像；3）通过免疫荧光染色定位tdTomato表达。实验使用2-3月龄C57Bl/6J雌雄小鼠，所有操作均经诺曼底地区伦理委员会批准。

【分布特征】
在中枢神经系统，三维成像显示26RFa表达细胞广泛分布于嗅球、大脑皮层、海马、下丘脑、小脑、脑干和脊髓等多个区域。这一发现突破了传统认为26RFa仅局限分布于下丘脑的认知，特别是发现其在调节学习记忆的海马区域存在，暗示了潜在的新神经调控功能。

【外周器官定位】
研究首次系统报道了26RFa在胃肠道全段的肠上皮细胞、肝脏、白色脂肪组织、肾脏、肾上腺、肺脏以及雌雄生殖道中的表达。特别值得注意的是，在唾液腺、前列腺、精囊等外分泌腺体的发现，为研究26RFa在外分泌调控中的作用提供了新线索。

【生理意义】
这些解剖学发现与已知的26RFa功能高度吻合：1）下丘脑分布支持其对能量代谢和葡萄糖稳态的调控；2）肾上腺和性腺分布印证其对下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA）和性腺轴（HPG）的调节作用。而新发现的肺部、肾脏分布则完全未知的功能领域，特别是肾脏中的表达提示可能参与水盐代谢调控。

在讨论部分，作者强调这项研究解决了三个关键科学问题：首先，证实26RFa不仅是神经肽，更是具有广泛外周作用的调节因子；其次，发现其在中枢神经系统的分布远比既往认知复杂；最后，揭示了多个全新靶器官，如研究显示26RFa在肺部的表达可能与其在呼吸调控中的作用相关。这些发现为理解26RFa在代谢性疾病（如糖尿病）、生殖障碍和潜在新适应症中的治疗价值提供了重要理论基础。

该研究的创新性主要体现在方法学突破和生物学发现两个维度：技术上，首次实现哺乳动物全身26RFa表达细胞的三维可视化；科学上，重新定义了26RFa作为"多系统调节肽"的生物学属性。正如作者所述，这项工作"开启了这个调控肽研究的新领域"，未来需要进一步探索26RFa在这些新发现器官中的精确生理机制和病理学意义。