瘦素通过BDNF/TrkB信号通路改善皮质酮联合慢性束缚应激诱导的小鼠抑郁样行为

本研究针对慢性皮质酮注射联合束缚应激（CORT-CRS）诱导的小鼠抑郁样行为，探索瘦素（leptin）的作用机制。研究人员通过生物信息学筛选核心靶点，结合动物实验发现瘦素通过激活脑源性神经营养因子（BDNF）/酪氨酸激酶受体B（TrkB）通路，促进海马神经发生并降低炎症因子水平，显著改善抑郁症状。该研究为抑郁症治疗提供了新靶点，具有重要临床转化价值。

　　

抑郁症是全球范围内致残率最高的精神疾病之一，现有抗抑郁药物存在起效慢、有效率不足等问题。近年研究发现，代谢激素瘦素（leptin）可能通过调控神经可塑性影响情绪，但其具体机制尚不明确。与此同时，慢性压力导致的脑内炎症反应和神经营养因子（如BDNF）表达下降被认为是抑郁症的关键病理特征。如何通过干预代谢-神经-免疫网络开发新型抗抑郁策略，成为领域内亟待解决的难题。

贵州医科大学附属医院的研究团队在《Neuroscience Letters》发表的研究，首次揭示了瘦素通过BDNF/TrkB信号通路改善皮质酮联合慢性束缚应激（CORT-CRS）诱导的小鼠抑郁样行为的分子机制。研究结合生物信息学预测与动物实验验证，为代谢干预治疗抑郁症提供了理论依据。

研究采用多组学联用策略：通过TargetNet数据库预测瘦素作用靶点（597个），结合GEO数据库GSE76826数据集筛选抑郁症差异表达基因（376个）；建立CORT-CRS小鼠抑郁模型，采用悬尾实验（TST）、强迫游泳（FST）、糖水偏好（SPT）和旷场实验（OFT）评估行为学改变；ELISA检测血清白细胞介素-6（IL-6）、IL-1_β
和肿瘤坏死因子α（TNF-α）水平；Western blot和免疫荧光分别定量BDNF/TrkB蛋白表达及海马齿状回神经发生。

Significance statement
研究证实瘦素可通过双重作用机制发挥抗抑郁效应：一方面降低促炎因子IL-6、IL-1_β
和TNF-α水平，另一方面激活BDNF/TrkB信号通路。这种"抗炎-神经营养"协同作用为开发新型抗抑郁药物提供了方向。

Screening of potential targets
生物信息学分析显示，抑郁症患者中瘦素相关差异基因与神经可塑性调控密切相关。蛋白互作网络鉴定出BDNF为核心枢纽基因，其与TrkB的结合是神经发生的关键调控节点。

Screening of core targets
在CORT-CRS模型小鼠中，瘦素治疗组BDNF和TrkB蛋白表达量较抑郁模型组显著升高（P<0.01），且呈现剂量依赖性。免疫荧光显示瘦素组海马双皮质蛋白（DCX）⁺
新生神经元数量增加2.3倍。

Discussion
临床研究表明抑郁症患者血清瘦素水平与疾病严重程度呈负相关。本研究发现外源性瘦素可逆转CORT-CRS引起的海马神经发生抑制，这种效应可能通过以下途径实现：①直接激活瘦素受体下游STAT3信号；②间接上调BDNF/TrkB通路促进神经元存活；③抑制糖皮质激素受体（GR）过度激活。

Conclusion
该研究首次阐明瘦素通过"抗炎-BDNF/TrkB神经发生"轴改善抑郁样行为的分子机制。不仅拓展了代谢调控在精神疾病中的作用认知，更为开发基于瘦素信号网络的精准抗抑郁策略提供了实验依据。未来研究可进一步探索瘦素与其他抗抑郁药物的协同效应，以及其在治疗抵抗性抑郁症中的潜在价值。