年轻供体粪菌移植通过提升IL-4和IL-17水平改善老年大鼠工作记忆的免疫机制研究

针对老年工作记忆衰退的干预难题，山西医科大学第一医院团队通过年轻供体粪菌移植（yFMT）干预老年大鼠模型，发现yFMT通过重塑肠道菌群（增加乳酸杆菌丰度）、调节Th17/Treg平衡和促进小胶质细胞M2极化，上调海马和前额叶皮层中IL-4和IL-17水平，进而增强突触可塑性相关蛋白（BDNF/NR1/SYP）表达，显著改善延迟匹配位置任务（DMTP）表现。该研究为肠道-脑轴（gut-brain axis）免疫调控机制提供了新靶点。

　　

研究背景与意义
随着年龄增长，工作记忆衰退成为影响老年人生活质量的核心问题，但目前针对生理性衰老的干预手段有限。近年研究发现，肠道菌群通过"肠-脑轴"调控神经系统功能，年轻供体粪菌移植（young FMT, yFMT）在改善认知障碍方面展现出潜力，但其对生理性衰老相关工作记忆衰退的作用机制尚不明确。尤其值得注意的是，既往研究多聚焦于病理模型（如阿尔茨海默病或卒中），而健康衰老过程中免疫因子IL-4（抗炎）与IL-17（促炎）的协同调控机制仍是空白。

研究设计与方法
山西医科大学第一医院团队采用18月龄老年SD大鼠模型，设置年轻对照组（2月龄）、老年自体FMT对照组（aFMT）和年轻供体FMT组（yFMT）。通过8周干预后，采用操作性延迟匹配位置任务（DMTP）评估工作记忆，并结合16S rRNA测序分析肠道菌群变化。关键实验技术包括：1）流式细胞术检测外周血Th17/Treg比例；2）Western blot检测海马和内侧前额叶皮层（mPFC）中NR1、BDNF和突触素（SYP）表达；3）qPCR和免疫荧光标记小胶质细胞极化标志物（iNOS⁺
/Arg-1⁺
）；4）ELISA定量IL-4/IL-17水平；5）脑室注射IL-4/IL-17验证因果关系的Morris水迷宫改良实验。

主要研究结果

3.1 肠道菌群重塑特征
yFMT显著提升老年受体肠道中乳酸杆菌（Lactobacillus）丰度（P<0.01），同时降低拟杆菌属（Bacteroides）比例。PCoA分析显示yFMT组菌群结构向年轻供体偏移，但Simpson指数提示α多样性未显著改善。

3.2 行为学改善
在DMTP任务中，yFMT组在长延迟间隔（12-24秒）的正确率显著高于aFMT组（P<0.05），证实其工作记忆保持能力增强。

3.3 突触可塑性机制
Western blot显示yFMT组海马和mPFC中BDNF、NR1（NMDA受体亚基1）和SYP蛋白表达均上调（P<0.05），提示突触形成和传递功能增强。

3.4 外周免疫调控
流式检测发现yFMT组外周血Treg频率升高而Th17降低（P<0.01），血清促炎因子（TNF-α/IFN-γ/IL-17）水平下降，表明全身炎症状态改善。

3.5 中枢神经免疫变化
qPCR显示yFMT组脑组织中M2型小胶质细胞标志物（Arg-1/CD206/TGF-β）表达增加，M1型标志物（iNOS/CD68）降低（P<0.01），免疫荧光进一步验证此极化趋势。

3.6 核心效应分子
ELISA揭示yFMT组海马区IL-17蛋白水平升高（P<0.05），而mPFC中IL-4显著增加。脑室注射实验证实外源IL-4/IL-17均可缩短改良水迷宫任务的逃避潜伏期（P<0.05），直接证明二者对工作记忆的改善作用。

结论与讨论
该研究首次阐明yFMT通过"乳酸杆菌-SCFAs-外周免疫-脑内细胞因子"级联反应改善老年工作记忆的机制：1）肠道菌群重塑增加乳酸杆菌，通过短链脂肪酸（SCFAs）促进外周Treg分化；2）降低全身炎症状态，驱动小胶质细胞向M2型极化；3）海马区IL-17（可能来源于脑膜γδT细胞）和mPFC中IL-4协同上调，最终通过BDNF-NR1-SYP通路增强突触可塑性。

值得注意的是，研究发现了看似矛盾的IL-17升高现象，作者推测可能与脑膜免疫微环境的精确调控有关。尽管存在Shigella丰度轻微增加等局限性，但该研究为靶向肠道菌群干预年龄相关认知衰退提供了理论依据，尤其揭示了IL-4/IL-17这一对"看似拮抗实则协同"的细胞因子在生理性衰老中的独特作用。论文发表于《Neuroscience Research》，为肠道-脑轴研究开辟了免疫调节新视角。