马赛替尼通过NF-κB/NLRP3/Caspase-1信号通路改善丙烯醛诱导的散发性阿尔茨海默病小鼠模型的神经病理变化

本研究针对散发性阿尔茨海默病(sAD)缺乏有效治疗药物的难题，探索了抗癌药物马赛替尼(masitinib)通过抑制NF-κB/NLRP3/Caspase-1炎症通路改善丙烯醛诱导小鼠模型认知障碍的作用机制。研究发现该药物可显著改善嗅觉障碍、学习记忆缺陷及焦虑样行为，同时降低p-Tau水平、增加PSD95表达并恢复树突棘密度，为sAD治疗提供了兼具神经保护和认知增强双重作用的候选药物。

　　

阿尔茨海默病(Alzheimer's Disease, AD)已成为全球公共卫生危机，其中95%以上的病例属于病因复杂的散发性AD(sporadic AD, sAD)。尽管全球投入巨大研发资源，现有疗法仍难以有效延缓疾病进程。更棘手的是，传统靶向β淀粉样蛋白(Aβ)的治疗策略屡遭挫折，迫使科学家转向探索神经炎症等新机制。在此背景下，一种原本用于抗癌的"老药"——马赛替尼(masitinib)意外进入研究视野。这种口服酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitor)因能调控肥大细胞和神经炎症，被寄予改写AD治疗困局的厚望。

深圳市科技创新委员会和广州市科学技术局等机构支持的研究团队，在《Neuroscience Letters》发表的研究中，创新性地采用丙烯醛(acrolein)诱导的sAD小鼠模型——该模型能同时模拟认知障碍和情绪异常这两大临床特征。通过为期10周、60 mg/kg/day的马赛替尼干预，研究人员系统评估了药物对神经行为学、突触可塑性及神经炎症通路的影响。

研究采用埋藏食物颗粒测试(BFPT)评估嗅觉功能，Morris水迷宫和Y迷宫检测空间学习记忆，高架十字迷宫和旷场实验分析焦虑样行为；通过Western blot检测p-Tau、PSD95等蛋白表达，免疫荧光观察小胶质细胞活化，高尔基染色(Golgi-Cox staining)量化树突棘密度。

主要研究结果

Masitinib alleviated acrolein-induced olfactory dysfunction
埋藏食物颗粒测试显示，丙烯醛组小鼠寻找食物的潜伏期显著延长(P < 0.0001)，而马赛替尼干预使潜伏期缩短53%(P = 0.003)，证实药物可改善sAD早期标志性的嗅觉功能障碍。

Masitinib rescued cognitive impairments
Morris水迷宫实验中，药物组小鼠逃避潜伏期较模型组缩短40%，目标象限停留时间增加2.1倍；Y迷宫自发交替率提升35%，表明马赛替尼显著改善空间学习和工作记忆。

Neuroprotective mechanisms revealed
分子层面发现：① tau蛋白磷酸化(p-Tau)水平降低61% ②突触后密度蛋白95(PSD95)表达增加1.8倍 ③树突棘密度恢复至正常组85%。同时，NF-κB核转位减少、NLRP3炎症小体组装抑制、caspase-1活化下降62%，小胶质细胞标志物IBA1⁺
细胞数减少57%，揭示药物通过"NF-κB/NLRP3/Caspase-1"轴抑制神经炎症。

讨论与意义
该研究首次阐明马赛替尼通过双重机制对抗sAD病理：一方面通过上调PSD95和修复突触可塑性直接改善认知功能，另一方面通过抑制小胶质细胞过度活化阻断神经炎症级联反应。特别值得注意的是，丙烯醛作为环境毒素和脂质过氧化产物，其诱导的模型能更好模拟sAD的多因素病因特征，使研究成果更具临床转化价值。

从转化医学角度看，马赛替尼已完成癌症治疗的I/II期临床试验，其安全性数据将大幅加速AD适应症的开发进程。研究为理解神经炎症与突触功能障碍的交互作用提供了新视角，也为开发"一箭双雕"的AD治疗策略——既能缓解症状又可延缓疾病进展的疾病修饰疗法(disease-modifying therapy)树立了典范。未来研究可进一步探索马赛替尼对不同AD亚型患者的选择性疗效，以及与其他靶向药物的联用潜力。