GPR55依赖性机制介导ML184在导水管周围灰质区调控应对策略的作用研究

本研究通过向大鼠导水管周围灰质区（PAG）注射合成GPR55激动剂ML184及其拮抗剂CID16020046，揭示了GPR55在调控被动应对策略中的关键作用。研究发现，ML184通过GPR55依赖性机制增加冻结行为并降低主动防御反应，而联合用药则意外揭示了GPR55非依赖性机制参与探索行为。该研究为焦虑、疼痛和奖赏行为的神经调控提供了新靶点。

　　

在神经科学领域，G蛋白偶联受体55（GPR55）作为非经典大麻素受体，其在中枢神经系统中的功能仍存在大量未知。导水管周围灰质区（PAG）作为调控疼痛、焦虑和动机行为的关键脑区，虽已知表达GPR55，但该受体在PAG中的具体作用机制尚不明确。此前研究发现，大麻素2-AG在PAG的抗焦虑作用曾被归因于经典大麻素受体CB₁
/CB₂
，但相关拮抗剂AM251/AM630对GPR55的交叉活性使结论存疑。此外，酒精戒断和应激模型中GPR55的调控作用存在矛盾，提示其功能可能具有脑区特异性。这些未解之谜促使研究人员深入探索GPR55在PAG中的行为学调控机制。

为阐明这一问题，墨西哥阿瓜斯卡连特斯自治大学的研究团队开展了系统性研究。通过立体定位手术向雄性Wistar大鼠PAG区微量注射GPR55选择性激动剂ML184和拮抗剂CID16020046，结合旷场实验（OF）、高架十字迷宫（EPM）和防御性掩埋行为（DBB）等多维度行为学分析，揭示了GPR55在应对策略调控中的双重作用。研究发现被发表在《Neuroscience》期刊，为理解神经精神疾病的神经环路机制提供了新视角。

研究采用立体定位手术精准定位PAG区给药，通过40只成年雄性Wistar大鼠（250-300g）建立动物模型。行为学测试包括：旷场实验评估探索行为，高架十字迷宫检测焦虑样行为，防御性掩埋行为实验分析应对策略。数据分析采用单因素方差检验（ANOVA）比较不同处理组间的统计学差异。

动物实验结果显示：在旷场测试中，ML184与CID16020046单用均未改变运动参数，但联合用药显著增加直立探索行为（p<0.05），提示存在GPR55非依赖性机制。高架十字迷宫实验中，仅联合用药组开放臂停留时间和距离增加（p<0.05），再次印证GPR55非经典通路的存在。最具突破性的发现来自防御性掩埋行为测试——ML184单用显著增加冻结行为（被动应对）并降低掩埋比例（p<0.05），且该效应可被CID16020046完全阻断，明确证实GPR55依赖性通路在被动防御反应中的主导作用。

讨论部分指出三个关键发现：其一，PAG区GPR55激活选择性地促进被动应对策略，这与背侧PAG（d-PAG）调控主动防御、腹侧PAG（v-PAG）调控被动防御的传统分区理论形成互补；其二，ML184在纳米浓度下可能通过未鉴别的非GPR55通路（如RhoA GTP酶）调控探索行为；其三，GPR55的焦虑调控作用具有情境依赖性，仅在特定神经环路激活时显现。这些发现为开发靶向GPR55的神经精神疾病治疗策略提供了理论依据，同时提示ML184的多靶点特性需在后续研究中进一步解析。

该研究的创新性在于首次系统阐明PAG区GPR55在应对策略中的特异性调控作用，并揭示其与经典大麻素受体系统的功能差异。局限性在于药物可能扩散至相邻脑区，未来可通过更精准的给药技术（如光遗传学）验证。这些发现不仅为焦虑、疼痛和物质依赖的共病机制研究开辟新方向，也为开发基于GPR55靶点的精准干预策略奠定了实验基础。