综述：Δ133p53α介导的抑制星形胶质细胞衰老及神经毒性作为神经退行性疾病的潜在治疗策略

这篇综述聚焦Δ133p53α（一种天然p53蛋白亚型）通过抑制星形胶质细胞衰老（cellular senescence）及其衰老相关分泌表型（SASP），逆转神经毒性并促进神经保护作用的机制。文章系统阐述了Δ133p53α在阿尔茨海默病（AD）、肌萎缩侧索硬化（ALS）等疾病中的治疗潜力，提出其与现有神经元保护或β淀粉样蛋白（Aβ）靶向疗法的协同价值，为神经退行性疾病提供了非神经元靶向的新思路。

　　

Abstract
非神经元胶质细胞（如星形胶质细胞）在维持神经元功能完整性中发挥关键作用。越来越多的证据表明，星形胶质细胞的衰老（表现为增殖能力丧失和神经毒性细胞因子分泌）是阿尔茨海默病（AD）等神经退行性疾病神经毒性的重要诱因。本综述探讨了天然p53亚型Δ133p53α的独特价值——通过抑制p53介导的细胞衰老保护星形胶质细胞，并详细论证了其作为广谱治疗靶点的潜力。

Introduction
当前针对AD等疾病的神经元保护或Aβ清除疗法效果有限。中枢神经系统中，星形胶质细胞等非神经元细胞通过分泌神经营养因子、细胞外囊泡或神经毒性细胞因子调控神经元存活，成为新兴干预靶点。本文整合临床样本、细胞模型及动物实验数据，提出靶向星形胶质细胞衰老的Δ133p53α疗法可能与传统策略形成互补。

Cellular senescence and SASP in neurodegenerative diseases
神经退行性疾病患者脑组织中，衰老星形胶质细胞显著增加，表现为衰老标志物SA-β-gal活性升高、p16^INK4A
和p21^WAF1
表达上调。这些细胞分泌IL-6等促炎因子（SASP），直接损伤神经元。体外实验中，复制性衰老、辐射或Aβ暴露均可诱导原代人星形胶质细胞衰老，并伴随内源性Δ133p53α蛋白水平下降。

Δ133p53α as a dominant-negative inhibitor of p53-mediated senescence
人类TP53基因通过可变剪接产生多种亚型，其中Δ133p53α缺失N端反式激活结构域，能竞争性抑制全长p53的转录活性。值得注意的是，Δ133p53α选择性阻断p53介导的衰老通路，而不影响其凋亡或DNA修复功能，这种靶向性为其治疗应用提供了安全性基础。

Inhibition of astrocyte senescence by Δ133p53α
慢病毒载体介导的Δ133p53α表达可使原代星形胶质细胞抵抗复制性衰老、辐射或Aβ诱导的衰老。机制上，Δ133p53α下调p21^WAF1
和p16^INK4A
，同时抑制NF-κB通路驱动的SASP因子（如IL-6、MMP-3）分泌，将细胞重编程为神经营养状态。

Δ133p53α-regulated astrocyte-neuron interactions
在iPSC来源的运动神经元与衰老星形胶质细胞共培养模型中，Δ133p53α处理的星形胶质细胞显著减少神经元凋亡，并促进突触形成。这种保护作用与其分泌BDNF等神经营养因子增加相关，而IL-6中和抗体可部分模拟该效应，证实SASP抑制的关键作用。

Therapeutic potential across neurodegenerative diseases
Δ133p53α对多种衰老诱导因素（氧化应激、Aβ、Tau蛋白等）的广谱抑制作用，使其在AD、ALS、帕金森病（PD）及创伤性脑损伤相关慢性创伤性脑病（CTE）中均具应用前景。尤其值得注意的是，Δ133p53α疗法可能与清除衰老细胞的senolytic药物或调控SASP的senomorphic药物产生协同效应。

Future perspectives
未来研究需明确Δ133p53α在其他脑细胞（如小胶质细胞、少突胶质前体细胞）中的作用，并优化其递送系统以突破血脑屏障。此外，解析Δ133p53α如何选择性调控p53靶基因（如优先抑制p21^WAF1
而非BAX），将为其精准医疗应用提供理论支撑。