海马体和杏仁核中蛋白酶体非依赖性K63多聚泛素化的年龄相关性失调：揭示记忆衰退的新机制

本研究针对衰老相关认知衰退的分子机制，通过蛋白质组学分析和CRISPR-dCas13基因编辑技术，首次揭示海马体K63多聚泛素化（K63 polyubiquitination）随年龄增长而升高、杏仁核则降低的脑区特异性变化规律。干预该通路可改善老年大鼠情境恐惧记忆，为阿尔茨海默病等神经退行性疾病提供新靶点。

　　

随着年龄增长，记忆力减退成为困扰全球老龄化社会的核心问题。尽管科学家早已发现泛素-蛋白酶体系统(UPS)的蛋白降解功能在神经退行性疾病中起关键作用，但作为"分子开关"的非降解型泛素化修饰——尤其是赖氨酸-63(K63)多聚泛素化在脑衰老中的作用仍是未解之谜。更令人困惑的是，掌管记忆形成的海马体与负责情绪记忆的杏仁核虽同属边缘系统，却在衰老过程中表现出截然不同的分子变化特征。

美国弗吉尼亚理工学院的研究团队在《Neuroscience》发表突破性研究，首次绘制了K63多聚泛素化在生命周期中的动态变化图谱。通过蛋白质组学筛选结合CRISPR-dCas13基因编辑技术，团队发现老年大鼠海马体K63多聚泛素化水平异常升高，而杏仁核却显著降低。干预这一通路能特异性改善老年个体的记忆功能，揭示了脑区特异性的衰老调控新机制。

关键技术方法
研究采用3月龄(年轻)、12月龄(中年)和22-24月龄(老年)雄性Fischer 344大鼠（来源：美国国家衰老研究所），通过K63特异性抗体富结合质谱分析泛素化修饰谱。利用CRISPR-dCas13系统靶向编辑K63相关基因，结合情境恐惧 conditioning 测试记忆功能。

研究结果

K63多聚泛素化在背侧海马体随年龄增长而增加
蛋白质组学显示海马体K63修饰靶蛋白在老年组比年轻组增加2.3倍。通过dCas13下调K63修饰后，老年大鼠冻结时间延长47%，而中年组无变化，证实该通路的年龄依赖性调控特征。

杏仁核呈现终身性K63修饰减少
与海马体相反，杏仁核K63修饰水平随年龄持续下降。基因编辑进一步降低K63修饰可提升老年组记忆保留率38%，暗示该脑区存在"修饰阈值"调控机制。

讨论与意义
该研究首次阐明K63多聚泛素化在脑衰老中的双相调控模式：海马体需要"刹车"而杏仁核需要"油门"。这种区域特异性差异可能解释为何情绪记忆与普通记忆在衰老过程中退化程度不同。更重要意义在于，研究突破传统UPS降解功能的认知框架，为阿尔茨海默病等疾病提供了非降解途径的治疗新靶点。CRISPR-dCas13技术的成功应用，也为精准调控表观遗传修饰开辟了新路径。

研究局限性在于仅使用雄性动物（受限于供应商资源），未来需验证性别差异影响。团队计划进一步解析K63修饰的底物蛋白网络，以及其与tau蛋白病理的交叉作用。这些发现为理解脑衰老的分子马赛克现象提供了关键拼图。