Netrin-3通过抑制NLRP1炎症小体激活促进脊髓损伤后功能恢复的机制研究

脊髓损伤（SCI）后神经修复困难且炎症反应加剧，现有疗法效果有限。为解决这一问题，研究人员通过基因治疗上调Netrin-3表达，发现其通过激活AMPK通路抑制NLRP1炎症小体，减少IL-1β/IL-18释放，从而改善运动功能、缩小病灶并缓解氧化应激。该研究为SCI治疗提供了新靶点。

　　

脊髓损伤（SCI）是神经系统最严重的创伤之一，不仅导致患者运动、感觉功能障碍，还会引发复杂的继发性损伤过程。当前临床治疗手段有限，如何促进神经修复并控制炎症反应成为研究热点。其中，NOD样受体家族pyrin域蛋白1（NLRP1）炎症小体的过度激活被认为是加剧神经炎症的关键因素，但其调控机制尚不明确。与此同时，Netrin家族蛋白在神经发育中的作用已被广泛认知，但Netrin-3在SCI中的功能仍是未解之谜。

针对这一科学问题，暨南大学附属顺德医院的研究团队在《Neuropeptides》发表论文，首次揭示了Netrin-3通过腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）通路抑制NLRP1炎症小体，从而促进脊髓损伤修复的作用机制。研究人员采用基因治疗技术，通过腺相关病毒（AAV）载体在SCI小鼠模型中过表达Netrin-3，结合行为学测试、Western blot、免疫荧光和生化分析等方法，系统评估了Netrin-3的神经保护效应及其分子机制。

关键实验技术
研究使用C57BL/6小鼠建立T8-T10段脊髓挫伤模型，通过AAV介导的基因治疗调控Netrin-3表达。采用Basso Mouse Scale（BMS）评分评估运动功能，通过检测丙二醛（MDA）和超氧化物歧化酶（SOD）水平分析氧化应激状态，并利用AMPK抑制剂验证通路依赖性。

Netrin-3在SCI后表达下调
研究发现，SCI后小鼠脊髓组织中Netrin-3的mRNA和蛋白水平均显著降低，提示其可能参与损伤修复过程。

Netrin-3促进神经功能恢复
通过AAV介导的Netrin-3过表达显著改善了SCI小鼠的运动功能，表现为BMS评分提高。组织学分析显示，治疗组病灶体积缩小，脊髓含水量恢复正常，证实Netrin-3具有神经保护作用。

Netrin-3调控氧化应激和炎症反应
Netrin-3治疗显著降低MDA水平并提高SOD活性，表明其能缓解氧化损伤。更重要的是，Netrin-3抑制了NLRP1炎症小体活化，导致下游炎症因子IL-1β和IL-18的分泌减少。

AMPK通路的关键作用
机制研究发现，Netrin-3能激活AMPK信号通路，而使用AMPK抑制剂Compound C可完全阻断Netrin-3的神经保护效应，证实该通路是Netrin-3发挥作用的关键媒介。

讨论与意义
该研究首次阐明Netrin-3通过AMPK/NLRP1轴改善SCI的双重机制：既减轻氧化应激，又抑制神经炎症。这一发现不仅拓展了对Netrin家族蛋白功能的认识，还为开发靶向Netrin-3的基因治疗策略提供了理论依据。特别值得注意的是，研究揭示了AMPK通路在连接Netrin-3与炎症小体调控中的桥梁作用，为理解神经保护与免疫调节的交互作用提供了新视角。

从转化医学角度看，该研究提出的Netrin-3基因治疗方案具有潜在临床应用价值。相较于传统抗炎药物，靶向Netrin-3可能实现更精准的炎症调控，同时避免免疫抑制带来的副作用。未来研究可进一步探索Netrin-3在不同损伤时窗的治疗效果，以及与其他神经保护因子的协同作用，为SCI的联合治疗提供新思路。