综述：帕金森病中表观遗传标志物作为生物标志物和治疗靶点的价值：一篇叙述性综述

这篇综述系统探讨了表观遗传学（Epigenetics）在帕金森病（PD）中的关键作用，聚焦DNA甲基化（DNA methylation）、组蛋白修饰（Histone modifications）和非编码RNA（ncRNA）三大机制。文章分析了这些表观遗传标志物如何调控SNCA 等PD相关基因的表达，并评估了其作为生物标志物和治疗靶点的潜力，为开发疾病修饰疗法（Disease-modifying therapies）提供了新视角。

　　

引言

帕金森病（PD）是一种以黑质多巴胺能神经元进行性丧失和α-突触核蛋白（α-synuclein）聚集为特征的神经退行性疾病。当前治疗主要针对症状管理，缺乏疾病修饰手段。近年研究表明，表观遗传调控在PD发病机制中扮演核心角色，包括DNA甲基化异常、组蛋白修饰失衡和非编码RNA（ncRNA）失调，这些发现为开发新型疗法提供了突破口。

DNA甲基化治疗靶点

DNA甲基化通过调控基因沉默或激活参与PD进程。研究发现，SNCA
基因内含子1区域的低甲基化可导致α-synuclein过表达，而CYP2E1
等代谢相关基因的甲基化变化与环境毒素敏感性相关。靶向DNA甲基转移酶（DNMT）或Ten-eleven translocation（TET）蛋白的干预策略，如5-氮杂胞苷（5-azacytidine）和表没食子儿茶素没食子酸酯（EGCG），在动物模型中显示出减少神经元损伤的潜力。

组蛋白修饰治疗靶点

组蛋白乙酰化和甲基化直接影响染色质结构和基因转录。PD患者脑中组蛋白H3第27位赖氨酸乙酰化（H3K27ac）水平升高，与SNCA
过度激活相关。组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDACi）如伏立诺他（Vorinostat）通过恢复组蛋白乙酰化平衡，在模型中减轻α-synuclein毒性和线粒体功能障碍。选择性靶向HDAC6或HDAC4/5的抑制剂能更精准地改善神经元存活和轴突运输。

非编码RNA治疗靶点

微小RNA（miRNA）如miR-124-3p和miR-7通过调控SNCA
和炎症通路发挥神经保护作用。长链非编码RNA（lncRNA）如SNHG1和HOTAIR通过“分子海绵”机制吸附miRNA，影响α-synuclein聚集和神经炎症。外泌体递送miR-124-3p或靶向抑制lncRNA BACE1-AS的策略在临床前研究中显著改善运动功能和神经元存活。

表观遗传机制的交互作用

DNA甲基化与组蛋白修饰协同调控基因表达：SNCA
低甲基化可能增强H3K27ac富集，而miR-7可通过抑制DNMT1间接影响组蛋白状态。这种级联反应提示联合靶向多表观遗传层级的治疗策略可能更有效。

挑战与未来方向

当前障碍包括血脑屏障穿透性、靶向特异性和长期安全性。纳米载体和基因编辑技术（如CRISPR-dCas9）的发展有望突破递送瓶颈。此外，整合多组学数据和开发动态表观遗传标记监测技术将是未来重点。

结论

表观遗传疗法为PD提供了从分子层面干预疾病进程的可能性。尽管存在挑战，但通过优化靶向策略和递送系统，DNA甲基化调节剂、HDACi和ncRNA调控剂有望成为下一代PD治疗的核心。