综述：载脂蛋白E基因型作为迟发性阿尔茨海默病的生物标志物：遗传因素对分子结构影响的叙述性综述

（编辑推荐）本综述系统探讨了载脂蛋白E（Apo E）基因多态性（rs429358/rs7412）通过结构改变（如Cys112Arg替换）影响低密度脂蛋白受体（LDLR）结合能力，进而触发神经炎症、β-淀粉样蛋白（Aβ）沉积和tau纤维聚集的分子机制，为迟发性阿尔茨海默病（LOAD）的早期诊断和靶向治疗提供理论依据。

　　

引言

迟发性阿尔茨海默病（LOAD）是老年人痴呆的主要病因，其病理机制复杂，涉及β-淀粉样蛋白（Aβ）斑块和tau蛋白神经纤维缠结的积累。脂质代谢异常，尤其是载脂蛋白E（Apo E）的遗传变异，被认为是LOAD的关键风险因素。Apo E基因位于19号染色体长臂（19q13.32），其两种单核苷酸多态性（SNPs）——rs429358（Cys112Arg）和rs7412（Arg158Cys）——与LOAD和III型高脂血症密切相关。

APOE基因型与阿尔茨海默病的关联

Apo E存在三种主要异构体：E2、E3和E4。其中，E4因Cys112Arg替换导致结构改变，显著增加LOAD风险，而E2则具有保护作用。E4与LDLR的结合能力下降，导致血浆胆固醇和甘油三酯水平升高，同时促进炎症因子（如白细胞介素-17）释放，加剧神经退行性变。

SNP rs429358（C112R）的结构影响

Apo E3与LDLR的结合依赖于其N端结构域中Lys143和Lys146残基与LDLR的Trp25、Asp29/30/32形成的氢键网络。E4的Cys112Arg替换导致α-螺旋构象从“S”形变为“V”形，使受体结合域（RBD）的疏水性和氢键能力降低，进而削弱与LDLR的相互作用。这种结构变化还影响钙离子（Ca²⁺
）依赖性结合，加剧脂质代谢紊乱。

APOE在阿尔茨海默病中的分子机制

E4通过多种途径促进LOAD发展：

1. 神经炎症与氧化应激：E4激活小胶质细胞，通过白细胞免疫球蛋白样B3受体（Lilr B3）依赖途径释放促炎因子（如IL-17），同时抑制Aβ清除。
2. Aβ沉积：E4竞争性结合CLEAR启动子区，阻碍自噬相关基因（如SQSTM1、LAMP2）表达，导致Aβ聚集。
3. tau病理：E4通过增加25-羟基胆固醇（25HC）水平，减少LDLR再摄取，促进tau纤维形成。

临床转化与展望

针对E4的干预策略包括：

• 结构修饰剂：如homotaurine可将E4构象逆转为E3样“T”形，目前其前体药物ALZ-801已进入III期临床试验（APOLLOE4）。
• 生物标志物：血清突触小泡糖蛋白2A（SV2A）水平可作为早期LOAD的预测指标。

结论

Apo E4通过结构改变触发脂质代谢异常、神经炎症和蛋白质聚集，最终导致神经元死亡。未来研究需聚焦E4特异性受体通路、重组Apo E3疗法及小分子抑制剂开发，为LOAD的精准防治提供新方向。