下丘脑室旁核胃泌素释放肽通过AT1R依赖性机制介导子痫前期高血压

本研究针对子痫前期(PE)中枢血压调控机制不明的科学问题，通过建立子宫灌注压降低(RUPP)大鼠模型，首次揭示下丘脑室旁核(PVN)中胃泌素释放肽(GRP)/GRPR系统通过激活氧化应激(NOX2/4、ROS)和NF-κB通路促进高血压发生，且该过程受血管紧张素II受体1型(AT1R)调控，为PE治疗提供了新靶点。

　　

子痫前期(PE)作为妊娠期特有的高血压疾病，全球发病率达2-8%，是导致孕产妇和围产儿死亡的主要原因。尽管胎盘缺血被认为是PE的始动因素，但中枢神经系统如何参与血压调控仍是未解之谜。下丘脑室旁核(PVN)作为自主神经调控中枢，其神经元可分泌多种神经肽调节心血管活动。胃泌素释放肽(GRP)作为一种脑肠肽，在PVN中表达丰富，既往研究提示其可能参与血压调节，但GRP及其受体(GRPR)是否参与PE高血压发生尚无证据。

西安交通大学的研究团队在《Neurochemistry International》发表的研究，首次揭示PVN中GRP/GRPR系统通过AT1R依赖性机制介导胎盘缺血诱导的高血压。研究采用RUPP手术建立PE大鼠模型，通过脑立体定位微注射技术给予GRPR拮抗剂ICI-216140和AT1R阻断剂氯沙坦，结合分子生物学和血流动力学检测，系统阐明了GRP/GRPR在PE高血压中的中枢调控机制。

主要技术方法
研究使用8-10周龄SD大鼠建立RUPP模型，通过颈动脉插管记录平均动脉压(MAP)。采用免疫荧光和Western blot检测PVN中GRP/GRPR表达，脑立体定位仪进行PVN靶向微注射(1 mM/side/day)，检测氧化应激标志物NOX2、NOX4、ROS及NF-κB、酪氨酸羟化酶(TH)表达变化。

研究结果

Placental ischemia increased MAP and GRP and GRPR expression in the PVN
RUPP手术显著升高孕鼠MAP(114.9±2.30 vs 92.17±2.23 mmHg)，同时PVN中GRP和GRPR蛋白表达上调，伴随胎盘重量和胎儿体重下降，证实模型成功建立。

GRPR antagonism attenuated hypertension and oxidative stress
PVN微注射GRPR拮抗剂ICI-216140连续5天，显著降低RUPP大鼠MAP，同时抑制PVN中NOX2、NOX4、ROS生成及NF-κB、TH表达，但对AT1R表达无影响，提示GRP/GRPR通过氧化应激通路独立于AT1R发挥作用。

AT1R blockade decreased GRP expression
氯沙坦处理不仅降低RUPP大鼠MAP，还显著减少PVN中GRP表达，表明AT1R可能位于GRP上游调控其表达。

讨论与意义
该研究首次阐明PVN中GRP/GRPR系统通过双重机制参与PE高血压：一方面直接激活氧化应激-NF-κB-TH通路，另一方面受AT1R调控表达。这一发现为PE中枢机制提供了新见解，提示GRPR拮抗剂可能成为PE治疗新选择。研究局限性包括未考察其他心血管相关脑区(如RVLM)的GRP表达变化，未来需开展长期血压监测以优化给药方案。

这项由西安交通大学团队完成的工作，通过创新性地将神经肽调控与PE病理相联系，不仅深化了对PE中枢机制的认识，更为开发靶向GRP/GRPR系统的精准治疗策略奠定了理论基础。