铁螯合剂去铁胺在缺血再灌注损伤早期通过保护血脑屏障完整性、抑制神经炎症和凋亡发挥神经保护作用

本研究针对缺血性卒中后铁离子介导的脑损伤机制，探索了铁螯合剂去铁胺(DFX)在早期时间窗(1小时)内的神经保护作用。通过MCAO大鼠模型发现，DFX(300 mg/kg)能显著减轻脑梗死体积、改善神经功能缺损，其机制涉及抑制MMP-9表达维持血脑屏障(BBB)完整性、调控CD86/CD206平衡减轻神经炎症，并通过上调CREB/BDNF/Bcl-2通路同时抑制caspase-3表达来拮抗细胞凋亡。该研究为急性缺血性卒中的辅助治疗提供了新策略。

　　

研究背景
缺血性卒中如同大脑的"断电危机"，当血栓堵塞脑血管导致氧气和营养供应中断时，神经元会陷入能量耗竭的绝境。更讽刺的是，当血流通过溶栓治疗恢复时，伴随而来的再灌注过程反而会引发更严重的"二次伤害"——这就是医学界熟知的缺血再灌注(I/R)损伤。在这个过程中，铁离子扮演着"双面间谍"的角色：既是必需微量元素，又能在缺氧环境下催化产生大量氧自由基，引发脂质过氧化、血脑屏障(BBB)破坏、神经炎症风暴等一系列连锁反应。

尽管铁螯合剂去铁胺(DFX)在动物实验中已显示出神经保护潜力，但其在I/R损伤早期(黄金1小时)的具体作用机制仍如"黑箱"般神秘。印度国家营养研究所的研究团队决心揭开这个谜题，他们聚焦三个关键科学问题：DFX能否在超早期保护BBB？如何调节小胶质细胞M1/M2极化平衡？能否同时干预CREB/caspase-3这条决定神经元生死的"天平"？

关键技术方法
研究采用雄性Wistar大鼠建立大脑中动脉闭塞(MCAO)模型，在再灌注后1/2/3小时分别腹腔注射DFX(100/200/300 mg/kg)。通过Evans blue染色和MMP-9免疫组化评估BBB完整性，Hoechst/H&E/cresyl violet染色观察神经元死亡，qPCR检测CREB、caspase-3、BDNF和Bcl-2 mRNA表达，结合神经功能评分和脑梗死体积测定综合评价疗效。

研究结果
剂量依赖性神经保护效应
300 mg/kg DFX在再灌注1小时给药组表现最优：脑梗死体积减少47%，神经功能评分改善2.3倍，平衡木测试失误率下降68%。组织学显示治疗组皮层和海马区存活神经元数量较对照组增加3倍，提示早期干预的时间窗口至关重要。

BBB保护机制
Evans blue渗出量减少61%直观显示DFX维持了BBB完整性。分子层面发现DFX显著抑制MMP-9表达(下降52%)，这种金属蛋白酶正是破坏紧密连接的"分子剪刀"。有趣的是，这种保护作用呈现明显时间梯度——1小时治疗组效果远优于3小时组。

神经炎症调控
免疫荧光显示DFX治疗组M1型标记物CD86⁺
细胞减少40%，而M2型CD206⁺
细胞增加2.1倍。这种"由促炎转抗炎"的极化转换，解释了为何治疗组脑组织IL-6水平下降而IL-10升高。

凋亡通路调控
qPCR揭示DFX双重调节凋亡通路：一方面上调生存因子CREB(3.2倍)和BDNF(2.8倍)，另一方面将死亡执行者caspase-3活性抑制至基线水平的31%。Bcl-2/Bax比值从0.4提升至1.7，标志着细胞命运天平向生存倾斜。

结论与意义
这项发表在《Neurochemistry International》的研究首次系统阐明：DFX在I/R损伤1小时黄金窗期内，通过"三位一体"机制——铁螯合直接减少羟自由基、维持BBB结构完整性、重塑神经炎症微环境——实现神经保护。特别值得注意的是，DFX能同步调节CREB/caspase-3这对"生死开关"，这种多靶点协同作用使其相比单一靶点药物更具临床转化潜力。

从临床视角看，该研究为溶栓治疗的"辅助搭档"提供了候选方案——DFX已获FDA批准用于铁过载治疗，安全性数据完备，且能穿透BBB。研究者特别强调1小时的时间敏感性，这对急诊科建立快速给药流程具有重要指导价值。未来研究可探索DFX与tPA联用的协同效应，以及其在老龄化人群中可能增强的疗效（因老年脑组织铁蓄积更显著）。这项来自印度的原创研究，为全球卒中治疗武器库增添了一件"老药新用"的利器。