基于LASSO惩罚回归的基因年龄差估计模型揭示抑郁症加速衰老的分子特征

本研究针对重度抑郁症(MDD)与加速生物衰老的关联问题，创新性地采用最小绝对收缩选择算子(LASSO)惩罚回归构建基因年龄差估计模型(GAGE)。通过分析157例RNA-Seq数据，筛选出21个关键衰老相关基因，发现MDD患者存在非显著升高的生物年龄差距(L-GAGE)，但年龄分层后MDD与衰老交互作用显著。该研究为抑郁症的衰老机制提供了新型分子标志物，相关成果发表于《Neurobiology of Aging》。

　　

在现代社会，重度抑郁症(Major Depressive Disorder, MDD)已成为全球致残的主要原因之一。越来越多的证据表明，MDD患者表现出与衰老加速相关的生物学特征，如端粒缩短、氧化应激增加和慢性炎症等。这些现象引发了一个关键科学问题：抑郁症究竟是加速衰老的驱动因素，还是衰老过程中的副产品？解答这个问题对于理解抑郁症的病理机制和开发新型治疗策略具有重要意义。

美国国立精神卫生研究所支持的研究团队在《Neurobiology of Aging》发表了一项创新性研究。研究人员采用计算生物学方法，基于157例未用药MDD患者和健康对照(HC)的外周血RNA-Seq数据，开发了LASSO基因年龄差估计模型(L-GAGE)。该模型通过惩罚回归自动筛选出21个衰老相关基因，首次实现了对抑郁症患者"基因年龄差距"的量化评估。

研究主要采用三大技术方法：1) LASSO惩罚回归进行特征选择，使用λ=1.636048的优化参数；2) 基于78例MDD和79例HC的外周血单个核细胞(PBMC)转录组数据建模；3) 在独立微阵列数据集进行验证。通过年龄分层分析和协变量调整，系统评估了MDD状态与生物衰老的关联。

研究结果

Gene expression data
研究使用Le等人2020年发表的RNA-Seq数据集，包含78例符合DSM-IV-TR诊断标准的MDD患者和79例HC，所有参与者均未接受药物治疗。样本性别分布均衡(女性91例，男性66例)，排除了可能干扰衰老评估的混杂因素。

Association testing of gene age L-GAGE with MDD
LASSO模型筛选出的21个基因构成的L-GAGE评分显示，MDD组生物年龄平均高于HC组，但差异未达统计学显著性。引人注目的是，当时序年龄被二分为高低两组时，MDD状态与年龄分组的交互作用显著(p<0.05)，该效应在调整时序年龄和性别后依然保持。在独立验证数据集中，这21个基因标志物成功检测到MDD患者显著的生物年龄升高。

Conclusions
研究提出的L-GAGE模型简化了传统迭代式基因选择流程，通过自动化特征选择提高了模型的解释性。虽然整体MDD组未显示显著衰老加速，但年龄特异性效应提示MDD可能在不同生命阶段呈现差异化的衰老模式。功能富集分析发现，衰老相关基因显著富集于传染病和SARS-COV通路，为理解抑郁症与感染易感性的关联提供了新视角。

讨论
这项研究的创新性在于将惩罚回归应用于生物年龄建模，克服了传统方法多重假设检验的局限性。研究发现MDD相关衰老效应具有年龄依赖性，这与临床观察到的晚年抑郁症患者更易伴发老年性疾病的现象相吻合。研究公开了所有数据和代码(GitHub: GeneAgeMDD)，为后续研究提供了重要资源。未来研究可进一步探索这21个基因标志物在抑郁症亚型分型和治疗反应预测中的应用价值。